连发两项成果：世和NGS揭示罕见妇科肿瘤分子特征

妇科肿瘤包括子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等，是危害女性健康的主要杀手之一，我国每年新发病例超过20万例。妇瘤的发生机制和病理分型较为复杂，对一些罕见亚型的了解还存在不足，仅通过传统手段对其进行诊断和治疗，可能会导致分层不准、预后差等问题。NGS测序技术的发展促进了罕见妇瘤的精准诊疗，使得在标准治疗的基础上，进一步基于分子特征定制化指导后续精准用药成为可能。

近日，浙江大学医学院附属妇产科医院吕炳建教授团队与世和基因合作，对卵巢癌和宫颈癌中此前报道较少的两种病理亚型——畸胎瘤来源的卵巢鳞癌和宫颈浸润性复层产粘液性癌进行了世和一号^®大Panel检测，加深了临床对上述癌种分子特征的认识，对其治疗精准化起到了重要的指导作用。

畸胎瘤来源的卵巢鳞癌

本研究收集6例畸胎瘤来源卵巢鳞癌（SCC）患者的肿瘤组织样本，结合病理、免疫组化及世和一号^®大Panel NGS检测方法进行临床病理及分子特征探究。研究表明，2例肉瘤样SCC与4例常规SCC存在相似的分子特征，主要为PIK3CA、TERT及CDKN2A等基因突变和同源重组修复（HRR）通路异常，为后续探寻潜在的精准治疗策略提供了理论基础。相关成果发表于病理学权威期刊Pathology（IF=4.5）。

• 主要结果

1）病理结果显示，4例常规型SCC，肿瘤分化程度从良好到中等，由多角形鳞状上皮细胞巢组成，呈现不典型细胞核及不同程度角化。2例肉瘤样SCC，肿瘤由纺锤形细胞和可变多形上皮样细胞组成，肿瘤细胞呈弥漫片状或束状排列；其中1例肉瘤样SCC存在部分常规SCC肿瘤组织。两种SCC有丝分裂均活跃，平均核分裂象达到5个/10HPFs，且都保留原畸胎瘤特征。

2）免疫组化结果显示，常规型SCC主要表达上皮源性标志物，如EMA、CK-pan、CD5/6、p40等，而肉瘤样SCC既表达上皮源性标志物（EMA除外），又表达较低分化细胞特有的肌肉源性标志物，如vimentin。整体Ki-67指数在35%-80%之间，其中2例肉瘤样分化患者指数最高（60%-80%）。6例患者均PD-L1表达阳性，TPS在10%-78%之间。

3）世和一号^®大Panel检测结果显示，6例患者最为常见的基因突变发生在PIK3CA、TP53、TERT启动子和CDKN2A，突变图谱主要显示鳞状细胞癌特征；均有较高肿瘤突变负荷（TMB），且突变在HRR通路富集。PIK3CA突变提示较好的mTOR靶向抑制剂（如依维莫司）疗效；同源重组修复缺陷（HRD）患者可从PARP抑制剂（如奥拉帕利等）治疗获益；而高TMB、TERT启动子突变以及PD-L1表达阳性均提示患者可能能从免疫治疗中获益。

4）肉瘤样SCC突变图谱和常规SCC较为一致。干预时分期较早的2例肉瘤样患者都有较好预后，目前已无病生存28/38个月，这表明虽然肉瘤样SCC理论上侵袭性强，但可能对预后影响较小。

图1. 6例卵巢鳞癌患者的免疫组化（上）和突变图谱（下）。其中1~4和5-1为常规SCC，5-2和6为肉瘤样SCC。

• 小结

来源于卵巢畸胎瘤的SCC极为罕见，既往对其分子特征、临床表现和治疗效果都鲜有报道。本研究比较了来源畸胎瘤的常规型和肉瘤样SCC的病理、免疫组化和基因突变特征，对后续精准治疗有重要的指导意义。

宫颈浸润性复层产粘液性癌

本研究收集59例宫颈浸润性复层产粘液性癌（ISMC）患者肿瘤组织样本，结合病理、免疫组化及世和一号^®大Panel NGS检测，探究ISMC临床病理及分子变异特征，揭示了该罕见癌种潜在的预后标志物及治疗靶点。相关成果发表于病理学权威期刊Histopathology（IF=6.4）。

• 主要结果

1）根据是否含有其他病理类型，59例ISMC分为单纯型（29/59,49.2%）和混合型（30/59,50.8%）。混合型ISMC肿瘤大小显著小于单纯型（p=0.009），但在患者年龄、淋巴结浸润、转移等其他临床病理特征上无显著差异。

2）56例ISMC患者免疫组化结果普遍显示p16阳性（56/56，100%）和SOX2表达（46/56,82.1%）。Ki-67指数普遍较高（60~90%）。73.2%（41/56）的患者PD-L1阳性（CPS＞1%），提示免疫治疗可能会有较好疗效。

3）17例ISMC患者进行世和一号^®大Panel检测，最常见变异为PIK3/mTOR通路激活突变，其中3例患者发生PIK3CA螺旋结构域的激活突变，2例发生STK11及PTEN的失活突变（导致PIK3/mTOR通路激活），mTOR抑制剂可能是潜在治疗方案。另1例患者检出ERBB2激活突变，可能能从HER2抑制剂（如T-DM1）治疗中获益。患者整体TMB水平不高（1.0-8.2）。

4）生存分析显示，淋巴结转是ISMC患者的不利预后因素，FIGO晚期与肿瘤复发显著相关，但单纯型和混合型ISMC之间无显著生存差异。研究者进一步筛选了217例普通型宫颈腺癌（EAC）病理和随访数据。分析结果表明，与EAC相比，IMSC总生存期较短、复发率较高，预后更差。

ISMC患者的免疫组化结果（左）和主要致病突变（右）。（左A）p16强弥漫性染色；（B）核p63染色；（C）SOX2在肿瘤细胞巢外周显示栅栏状染色；（D）SOX2表达只出现在鳞状上皮的下部；（E）ISMC中无核SOX17染色，但在周边正常腺细胞（柱状或储备细胞）中却较常见；（F）一例PD-L1强染色样本

• 小结

ISMC是宫颈腺癌的一种罕见病理亚型，以发展快、预后差为特点，于2016年才被正式命名，其既往报道和研究都较少。目前，针对ISMC的治疗手段还主要停留在手术及化疗，本研究利用病理、IHC及NGS检测等多组学手段拓展了对ISMC的病理及分子特征的认知，为该罕见癌种潜在治疗靶点和预后特征的探究提供了参考。

结语

“规范为本、精准诊疗、全程管理、改善预后”是2023年8月召开的全国妇科肿瘤学学术会议的主题。NGS可全面阐释罕见妇瘤亚型的基因特征，并在标准手术化疗方案的基础上提供额外的临床治疗指导，为患者争取最大化的生存获益。2023年10月，世和一号^®大Panel试剂盒通过国家药监局创新医疗器械特别审查程序上市，成为是国内肿瘤基因检测行业的首个获批的NGS大Panel体外诊断产品。（世和一号^®大Panel IVD产品）世和基因致力于应用更好的技术服务临床，并携手临床专家开展更多贴合临床需求的转化研究，为肿瘤的精准化管理提供更多循证依据。

参考文献