THOR模型：肿瘤免疫治疗新型预测工具显著提升疗效预测性能

导语

肿瘤突变负荷（TMB）是指特定基因组区域内每兆碱基对（Mb）发生体细胞非同义突变的数量。TMB水平与肿瘤新抗原产生能力及DNA修复程度密切相关，是评估免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的重要生物标志物。当前的TMB评估主要基于总突变数计算，且多聚焦于单一疗效终点（如客观缓解率ORR），尚未充分考虑肿瘤克隆异质性和多个治疗终点等因素的影响。

针对上述问题，南京航空航天大学宋晓峰教授、王以瑄教授团队，联合西安交通大学王嘉寅教授团队、西安交通大学第二附属医院杨拴盈教授团队与世和基因合作，开发了一款灵活、高效、可扩展的统计模型——肿瘤突变负荷异质性优化回归（THOR）模型，显著提高了基于TMB的免疫治疗疗效预测性能。相关研究结果已于近日发表在Briefings in Bioinformatics（IF=6.8）杂志。

研究内容

THOR模型基于广义线性混合模型（GLMM）框架，遍历多个疗效终点，从受试者的个体随机效应中捕捉疗效终点异质性，并揭示不同疗效终点间的潜在动态关系。研究通过纳入238例接受ICI治疗的回顾性临床样本数据，以及文献报道中收录的2212例ICI治疗患者数据，全面验证了THOR模型在不同癌种中的适用性和有效性。

图1. THOR模型流程图

研究亮点

1、THOR模型扩展了广义线性模型及其正则化方法，将免疫治疗中的多种疗效终点和肿瘤克隆异质性纳入TMB评估；

2、针对免疫临床研究中小样本量和数据异质性的特点，THOR模型通过融合算子实现了各亚组患者间的联合分析，有效增强了跨来源队列的数据集成能力，提升了统计的有效性和结果的可解释性；

3、通过多模型对比以及临床队列验证，THOR模型展现出在免疫治疗疗效预测方面的优越性和稳健性。基于THOR模型构建的风险评分，能够有效区分患者的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）（图 2）。

图2. 临床样本分析，THOR模型、逻辑回归（Logistic）、极限梯度提升（XGBoost）和神经网络（NN）对各实验队列预后的预测性能比较。ROC曲线：THOR模型的AUC高于Logistic，XGBoos和NN。生存曲线：高低风险组间PFS存在显著差异。

总结

肿瘤突变负荷异质性优化回归（THOR）模型，创新性地将肿瘤克隆性和多种临床终点纳入考量，采用亚组间融合技术，显著提高了基于TMB的免疫治疗疗效预测性能。通过多模型对比分析及临床队列验证，THOR模型的优越性和稳健性得到了进一步确认，展现出在推动个体化免疫治疗方面的巨大应用潜力。

参考文献