AI助力精准诊断再精准——肿瘤TMB算法优化系列研究专访

此次专访，我们有幸邀请到了参与这一系列研究的团队成员，深入了解这项研究背后的故事与动因，以及在实际操作过程中遇到的挑战与取得的成果。通过他们的分享，我们将更加清晰地领略到科研创新与临床应用之间的紧密联系，以及未来在精准医学领域的广阔前景。

随着肿瘤免疫药物纷纷上市，免疫治疗相关的标志物检测成为临床的迫切需求。肿瘤突变负荷（TMB）在免疫治疗疗效预测中的作用经过了大量临床研究验证，在临床免疫治疗患者中广泛开展。

国内外已经有多款产品用于TMB检测，并且一些成熟的算法经过了临床验证，但我们认为在这一领域仍然存在不少提升的空间：在不同类型的肿瘤群体中，这些算法的适用性和准确性仍然需要进一步验证和提升；基于TMB区分的免疫治疗优势人群响应率仍然偏低；TMB检测与其他免疫治疗标志物的相关性和联合模式仍需要进一步探究；TMB分析算法对于不同质量样本或不同肿瘤人群的差异识别和自适应匹配能力仍然较差。

因此，基于对现有技术的反思和实际临床需求考量，我们团队希望通过深入研究TMB算法，探索在各种条件下优化其性能，确保得到可靠且可重复的结果，为后续的临床应用提供更强有力的科学支持。

2023年10月，世和一号^®TMB试剂盒通过国家药监局创新审批通道正式获批，这是国内首个NGS大Panel试剂盒，也是目前国内唯一的大Panel试剂盒。试剂盒获批后迅速获得临床及病理科的广泛认可，并在一年后成功落地80多家医院，为众多肿瘤患者提供了精准的诊疗服务。

试剂盒获批过程中，我们对试剂盒的性能进行了充分的验证：临床前阶段对检测的cutoff值、检测限、准确性、精密度等进行了全面评估；临床试验阶段通过多中心对突变检测的准确性、TMB的定性准确性、TMB的定量相关性都进行了充分验证；通过嵌入免疫治疗药物临床试验，通过药物临床疗效对试剂盒的临床预测价值进行了充分验证。在试剂盒申报过程中，特别是临床前阶段，我们不仅对实验流程进行了优化，同时也充分关注到了算法的优化，与王嘉寅教授团队合作的系列研究中的Joint Model、TMBcat等创新模型给试剂盒的研发提供了极大的启发和参考，对于提升试剂盒检的测准确性和稳定性有很大帮助。

虽然世和一号^®TMB试剂盒的性能已经通过了重重考验，但我们始终坚持精益求精，希望在广泛认可的TMB基础上开展更多的研发工作，推动精准再精准。作为国内领先的肿瘤基因检测公司，世和基因一直坚持完善开放的研发体系，注重持续的科研投入，特别强调创新与合作。我们相信通过与高水平的学术机构合作，利用多方资源，可以不断推动技术的创新与突破。这样的合作不仅能够增强我们的研发能力，也能为我们的产品注入更强的科学价值，更好地服务肿瘤患者。

在TMB算法提升过程中需要考虑的因素非常多：

首先，免疫治疗的临床疗效评估指标十分繁杂，包括客观缓解率、生存时间等多种终点，各终点之间可能存在关联，单纯基于某一指标难以全面反映患者的治疗效果。这就需要在算法中联合分析多维数据，探索不同TMB阈值在多终点上的适用性。

其次，不同质量的样本检出的突变可信度具有较大差异，即TMB的样本间偏差不容忽视。怎样通过合适的算法充分校正并控制这些误差，确保不同检测样本间的可比性至关重要。

此外，TMB靶标计算方式尚存争议，不同类型的基因突变对免疫系统的作用并不相同，简单按突变总数归类可能会导致一定的信息丢失。在面对高维、异质性强的基因突变数据时，如何识别对免疫应答最关键的突变特征，同时在高维空间中区分患者群体，辅助医生进行分类决策是一项复杂的挑战。

最后，不同癌种、地区和人群之间的肿瘤基因图谱存在显著差异，泛癌种大规模数据往往难以获取，导致小样本学习的稳定性和泛化能力不足。如何在有限数据下实现跨场景适用，并建立具有鲁棒性的TMB算法，也是亟待解决的问题。

我们在系列研究中采用了多种算法对TMB的性能进行提升，包括Joint Model、TMBcat、TMBserval、THOR及TMBocelot：

首先，Joint Model建立了多终点联合统计推断，通过联合分析客观缓解率和生存期，达到更全面地评价治疗效果的作用，同时考虑TMB测量误差校正，奠定了稳健划分TMB阈值的基础；

其次，TMBcat在Joint Model的多终点框架上进一步发展，主打“多阈值”策略。通过最小联合p值准则，能够在不同癌种和人群中灵活设定多个TMB分界点，更精准地鉴别患者受益程度，也弥补了传统“单一阈值”模式的局限性。

当研究扩展至更广泛的突变特征时，TMBserval将TMB从一维计数拓展为多维特征，结合可解释的机器学习模型，细化不同类型突变对免疫反应的影响，在高维空间中区分优势患者群体。

随后，针对肿瘤亚型和临床队列之间的差异，THOR算法加入了“异质性自适应”的理念，综合考量TMB的肿瘤克隆结构及多个临床终点，通过在分组数据中实现信息共享，提升了小样本背景下参数估计的稳健性，使算法在更复杂的分层场景中依然保持高效预测。

最后，TMBocelot构建了一个面向“系统性误差控制”的通用框架，利用贝叶斯框架全面校正TMB偏差，在分层阈值划分中实现稳健的统计推断，从而进一步巩固算法在大规模、多地区、多人群应用中的一致性。

这些算法在TMB提升中逐步扩展并互相呼应，先从最核心的测量误差与多终点评估入手，再到多阈值与多维突变特征挖掘，继而整合肿瘤亚型异质性与队列差异，最终以系统性误差校正实现全面覆盖。它们协同构成了一套TMB技术体系，为免疫治疗患者筛选及精准诊疗提供了更加可靠的决策依据。

世和基因的产品研发计划将围绕我们丰富的产品管线展开，包含各个种类癌症患者及易感人群，实现早筛早诊、早中期、中晚期全流程覆盖，致力于将最新的基因检测技术推向临床应用。

与各专家团队合作开展的TMB算法系列研究具有重要的临床价值，它不仅提升了肿瘤突变负荷检测的准确性和灵敏度，还提出了五种创新模型，这些模型可以改善TMB检测的通用性和重复性，在肿瘤突变负荷的检测和免疫治疗疗效预测方面具有重要的价值。

为了确保这些模型能够真正应用于临床，我们会进行系统的临床验证，通过收集大量的临床样本和数据，对模型进行验证和优化，以确保其在实际应用中的有效性和可靠性。这一过程将涵盖多中心、多样本的研究，以积累足够的数据支持产品的临床应用。临床验证这一步骤对于推动产品的临床转化至关重要，也是世和基因后续产品研发计划中的重要一环。

在经过充分临床验证后，我们才会考虑将技术进一步推向后续转化，把经过广泛验证的放心技术应用到临床患者检测中。

当然，我和我的团队非常重视研究成果的临床转化潜力，后续我们会从高校层面积极推动与世和基因在TMB算法提升方面的研究成果转化为临床应用，以造福患者。

这次与世和基因的合作，让我们在TMB检测技术的准确性和稳定性上取得了显著的突破，提出了五种创新模型。这些成果不仅具有理论价值，更重要的是具有潜在的临床应用前景。

与世和基因这样的业内龙头企业合作，不仅产出科研成果，更具优势的是可以为研究成果的临床转化提供一个良好的平台。企业在临床产品的开发、市场验证和推广方面拥有丰富的经验，我们会积极深入地沟通与合作，开展进一步的临床验证和研究，以确保这些技术的可靠性、有效性和安全性，从而推动它们在临床上的广泛应用。这种产学研结合的模式无疑是推动研究成果快速转化的有效途径。

同时，我们也会积极寻求相关的政策支持和资金扶持，为技术的临床转化和产业化进程提供有力的保障。

我们相信，通过各方的共同努力和协作，我们的研究成果一定能够在未来为肿瘤患者提供更加精准、有效的免疫治疗方案，为他们的健康贡献一份力量。