导语 结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤，发病率与死亡率分别位居第三与第二位。左半结直肠癌（LCC）与右半结直肠癌（RCC）在胚胎起源、分子特征和治疗响应上存在显著差异，原发部位已成为个体化治疗的重要依据。然而，解剖位置无法完全解释患者间的生存差异，其背后的关键驱动分子尚未明确。 近日，中国人民解放军总医院第五医学中心梁峰教授团队与世和基因合作在Cancer Medicine发表研究成果，基于世和一号®大Panel检测系统揭示了结直肠癌基因组特征，对比LCC和RCC分子图谱，明确SMAD4突变为独立不良预后标志物，并首次发现SMAD4与SETD2协同突变可显著缩短患者生存时间，为CRC风险分层与部位导向的精准治疗提供了新依据。 研究亮点 解析异质性图谱：系统揭示了LCC和RCC在突变频谱与信号通路上的差异，发现RCC中PI3K、HDR及MMR通路具有更高的活性。 明确独立预后标志物：证实SMAD4突变是独立于临床分期和解剖部位的重要预测分子。 首揭基因协同效应：在国际上首次报道SMAD4与SETD2的协同促癌效应，共突变患者中位生存期仅为17.7个月。 识别部位特异分子：明确LCC（SETD2）与RCC（ARID1A/PRDM1）各自特异性的预后预测因子，为“一侧一策”的个体化术后随访与管理提供依据。 研究结果 研究回顾性纳入48例接受世和一号®大Panel检测的CRC患者，对比分析了LCC（n=28）与RCC（n=18）的临床病理特征和基因组特征；通过生存分析和多因素Cox回归分析，评估影响患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的核心预后因素，并利用cBioPortal数据库的CRC外部队列（n=1796）验证关键发现。 左半与右半结直肠癌在分子特征上存在显著差异，右半结直肠癌基因组更复杂 TP53（75.0%）、APC（68.8%）和KRAS（54.2%）为CRC高频突变基因（图1A）。解剖部位对比分析显示，RCC呈现出更复杂的分子特征：BRAF突变率显著高于LCC（33.3% vs. 7.1%, p=0.042），且在PI3K（72.2% vs. 35.7%），同源重组修复（38.9% vs. 7.1%）及错配修复（33.3% vs. 0%）通路上具有更高的变异频率（均有p<0.05，图1B）。此外，RCC中，MSI-H与MED12、TP53突变显著互斥，而TMB-H与ERBB4、SETD2等基因突变共存；此现象在LCC中则并未观察到，凸显了RCC独特的基因组互作模式（图1C-D）。 图1. LCC和RCC分子图谱与互作分析 SMAD4突变是独立于临床分期的预后不良标志物 研究重点探讨了TGF-β通路核心基因SMAD4对预后的影响。单因素分析显示，SMAD4突变患者的OS显著缩短（p=0.027，表1）。多因素Cox回归分析进一步证实，在排除TNM分期、转移部位等临床变量后，SMAD4突变仍是OS缩短的独立风险因素（HR=3.88, p=0.042，图2A）。这一发现在外部队列得到验证，SMAD4突变患者的中位OS仅为32.7个月，远低于野生型的56.2个月（图2B），且独立于其他因素（p<0.0001，图2C）。结果表明，SMAD4状态是优于传统解剖定位的分子预后指标。 表1. 研究队列的预后预测因子 图2. SMAD4在不同CRC队列的预后分析 SMAD4与SETD2协同突变提示极高危生存亚组 通过挖掘基因间的交互作用，研究首次揭示了TGF-β通路核心基因SMAD4与染色质重塑基因SETD2之间的协同促癌效应。外部验证数据显示，同时携带SMAD4与SETD2突变的患者预后最差，中位OS仅为17.7个月，生存结局显著劣于单基因突变或双野生型患者（p<0.0001，图2D）。这一发现提示，SMAD4缺失引起的TGF-β信号紊乱与SETD2缺失导致的染色质重组障碍，可能在肠癌进展中具有协同放大作用。 精准分类施治：一侧一策 亚组分析显示，不同解剖部位的肿瘤受不同关键基因驱动。在LCC中，SETD2突变与生存期缩短显著相关（内部队列：p=0.026；外部队列：p=0.056，图3A-B）；而在RCC中，ARID1A（p=0.040，图3C）及PRDM1（p=0.021，图3D）的失活变异则促进了肿瘤的快速进展。这种“一侧一策”的发现，支持临床根据肿瘤部位及特异性分子标志物，制定个体化术后随访与管理策略。 图3. LCC与RCC部位特异性生存分析 结语 研究通过世和一号®大Panel检测与大规模队列验证，系统性地揭示了LCC和RCC的分子差异，以高通量测序技术重塑预后评估体系，明确了SMAD4作为独立预后标志物的价值，更通过SMAD4与SETD2协同机制的发现，为临床精准识别高风险亚群提供了创新的算法支持。世和一号®大Panel能一次性覆盖400多个肿瘤关键基因、上百万个位点，在解析复杂肿瘤异质性及挖掘潜在预后标志物方面展现出显著的技术优势。 专家简介 梁峰 教授 中国人民解放军总医院第五医学中心 普外科大主任、主任医师、临床医学博士 中国医师协会外科分会肿瘤外科专家工作组专家委员 中国医师协会外科学分会机器人外科委员会委员 中国医师协会微无创医学专业委员会胃肠专业委员 中国抗癌协会老年肿瘤营养学组副组长 北京医学会外科分会胃肠外科学组委员 北京医师协会结直肠疾病专科医师分会理事 北京医师协会腹膜后肿瘤专家委员会委员 北京肿瘤学会结直肠专业委员会委员 北京抗癌协会肿瘤加速康复外科常务委员 参考文献 Zhao W, Qiu Y, Bai N, He C, Yin JC, Xu Q, Jian K, Jia B, Jiang L, Liang F. Distinct Molecular and Prognostic Profiles of Left- and Right-Sided Colorectal Cancer Revealed by NGS Analysis: The Role of SMAD4 and SETD2 Mutations. Cancer Med. 2026 Jan;15(1):e71534. doi: 10.1002/cam4.71534. PMID: 41562159; PMCID: PMC12820718.
