导语 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。然而携带罕见EGFR突变的晚期NSCLC患者能否从EGFR-TKI治疗中获益尚不明确[1]。针对这一临床痛点，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授团队通过分析NSCLC人群的高通量测序（NGS）数据，系统揭示了EGFR少见/罕见突变的分子特征，并评估其对不同治疗方案的反应，研究成果均已在国际权威期刊发表[2-5]。 近日，方文峰教授团队与世和基因合作，基于世和一号®大Panel和百迈康®NGS数据，整合体外功能实验、结构建模及多中心回顾性临床证据，深入揭示了EGFR L747X的分子特征及临床治疗疗效，相关研究成果已发表于ESMO Open（IF=8.3）[6]，为肺癌EGFR少见/罕见突变系列研究再添硕果。 最新研究：EGFR L747X 研究背景 EGFR L747错义突变（统称L747X，包括L747P/S/V）的发生率极低，且在常规PCR检测中易误判为19号外显子缺失（19del）或野生型，其分子特征与最佳治疗策略仍需进一步研究阐明[7-10]。 研究内容 研究基于医院检测的NSCLC NGS数据，系统分析了EGFR L747X突变在肺癌人群中的分布及分子特征。通过构建稳定表达EGFR L747P/S/V点突变的Ba/F3细胞系，评估其对不同EGFR-TKI的药物敏感性。同时利用结构建模预测EGFR L747X突变蛋白与TKI的结合亲和力。最后，整合多中心真实世界临床资料，回顾性分析EGFR L747X晚期NSCLC患者接受不同治疗方案的临床疗效。 研究结果 EGFR L747X肺癌人群突变图谱特征 L747X突变占0.4%（共68例，其中L747P 44例，L747S 21例，L747V 3例）。L747P通常作为单一突变存在，而L747S/V更常与经典EGFR突变（如L858R、19del、T790M）或其他罕见EGFR突变共存。常见共突变基因包括TP53、PIK3CA和RB1，分别占44.1%、13.2%、10.3%（图1）。 图1. EGFR L747X的共突变图谱 EGFR L747X阿法替尼获益最佳 体外细胞系的药敏实验显示，阿法替尼对EGFR L747X具有更高的敏感性，可完全抑制EGFR的磷酸化及其下游信号通路（图2A）。结构模型预测也显示，EGFR L747X与阿法替尼结合的亲和力最高，与经典敏感突变（L858R、19del）结合阿法替尼的亲和力相当，且均高于奥希替尼和厄洛替尼（图2B）。 研究回顾性比较了19例晚期EGFR L747X NSCLC患者接受不同治疗方案的疗效。结果显示，与接受一代或三代EGFR-TKI治疗的患者相比，接受阿法替尼的患者无进展生存期（PFS）显著更长（图2C）。即便排除合并EGFR敏感突变的混杂因素，阿法替尼的治疗优势依然显著。 图2. EGFR L747X对不同EGFR-TKI的体外实验及临床疗效 EGFR少见/罕见靶点系列研究 方文峰教授团队此前已通过系列研究全面揭示了EGFR E709-T710delinsX、G719X/E709X、L861Q及20ins等少见/罕见EGFR突变NSCLC的分子图谱（图3），深化了临床对这些少见EGFR突变肺癌的理解[2-5]。 图3. EGFR E709-T710delinsX、G719X/E709X、L861Q、20ins突变图谱 同时，系列研究还结合临床治疗数据，探究了不同突变型肺癌的最佳靶向治疗方案，为后续此类EGFR罕见突变的个体化精准治疗提供了重要的参考依据（图4）。研究显示，阿法替尼可作为EGFR L747X、E709-T710delinsX、G719X/E709X和无脑转移L861Q患者的优选靶向方案之一。 图4. EGFR少见/罕见突变NSCLC患者的个体化治疗策略 系列研究汇总 结语 EGFR突变类型多样且复合突变多见，常规商业诊断PCR试剂盒存在较高的漏检风险。NGS因具有通量高、检测范围广的优势，可同时检测多种EGFR突变，在罕见和未知变异的检测方面具有显著优势，为临床制定精准治疗方案提供全面基因信息。因此，建议在条件允许下优先采用NGS检测，以确保精准分型并指导用药。 专家简介 方文峰 教授 中山大学附属肿瘤医院 主任医师、教授、博士研究生导师 中山大学附属肿瘤医院国家重点实验室PI 国家高层次人才项目青年人才 广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才 广东省杰出青年医学人才 广州市珠江科技新星 CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员 CSCO鼻咽癌专业委员会委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员 广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主委 广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主委 黄逸华 医生 中山大学孙逸仙纪念医院 孙逸仙纪念医院Ⅰ期临床研究中心医师、博士后 参考文献 1. Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021;597(7878):732-737. 2. Huang Y, Xu C, Sun Y, et al. Rare EGFR E709-T710delinsX: Molecular characteristics and superior response to afatinib treatment in NSCLC patients. Lung Cancer. 2022;172:117-123. 3. Zhao S, Zhuang W, Han B, et al. Phase 1b trial of anti-EGFR antibody JMT101 and Osimertinib in EGFR exon 20 insertion-positive non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2023;14(1):3468. 4. Pang L, Huang Y, Zhuang W, et al. Co-occurring EGFR p.E709X Mutation Mediates Primary Resistance to the Third-Generation EGFR-TKI in EGFR p.G719X-Mutant Patients with Advanced NSCLC. Clin Cancer Res. 2024;30(12):2636-2646. 5. Pang LL, Zhuang WT, Li JJ, et al. Specifying the choice of EGFR-TKI based on brain metastatic status for advanced NSCLC with EGFR p.L861Q mutation. Neoplasia. 2024;58:101073. 6. Huang Y, Pang L, Lao J, et al. Rare mutations at EGFR L747 position: molecular characteristics and superior response to afatinib in NSCLC patients. ESMO Open.2025;10(9):105558. 7. Walsh K, Wallace WA, Butler R, et al. A cautionary lesson on the use of targeted methods for EGFR mutation analysis: a case report. J Clin Pathol. 2014;67(8):734-735. 8. Drilon A, Wang L, Arcila ME, et al. Broad, Hybrid Capture-Based Next-Generation Sequencing Identifies Actionable Genomic Alterations in Lung Adenocarcinomas Otherwise Negative for Such Alterations by Other Genomic Testing Approaches. Clin Cancer Res. 2015;21(16):3631-3639. 9. Huang J, Wang Y, Zhai Y, Wang J. Non-small cell lung cancer harboring a rare EGFR L747P mutation showing intrinsic resistance to both gefitinib and osimertinib (AZD9291): a case report. Thorac Cancer. 2018;9(6):745-749. 10. Li J, Zhu L, Stebbing J, Peng L. Afatinib treatment in a lung adenocarcinoma patient harboring a rare EGFR L747P mutation. J Cancer Res Ther. 2022;18(5):1436-1439.
