导语
食管癌是我国高发恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）为主要病理类型。对于局部晚期可切除ESCC，新辅助化疗联合免疫治疗（NCIT）已成为重要治疗模式，但仍有约40%–60%的患者治疗获益不佳。如何在术前精准识别真正能达到病理缓解的人群，是临床亟待攻克的难题。
针对这一挑战，浙江省肿瘤医院陈奇勋教授团队联合世和基因，依托世和一号®大Panel和术宁Ultra™ MRD检测，系统解析局部晚期ESCC新辅助化免治疗疗效预测标志物，证实治疗完成后/术前MRD状态是预测主要病理缓解（MPR）的关键指标；将其与基线NOTCH1突变联合，预测性能进一步提升，AUC高达0.954。相关成果已于近日发表在国际期刊Frontiers in Immunology（IF=5.9）。
研究内容
研究前瞻性纳入29例II–III期局部晚期可切除ESCC患者，给予白蛋白紫杉醇联合铂类化疗及PD-1抑制剂新辅助化免治疗，并于治疗后行根治性手术切除。研究在治疗前采集肿瘤组织进行世和一号®大Panel检测，解析基线基因组特征；同时，基于术宁Ultra™ Tumor-informed MRD检测策略，在治疗前（P1）、治疗中（P2，第二周期治疗前）以及新辅助治疗完成后/术前（P3）三个时间点采集外周血样本，开展ctDNA-MRD动态监测。通过整合基线分子特征与围治疗期MRD变化，评估基因组改变、ctDNA-MRD动态清除与MPR之间的关联。
图1. 研究设计及样本采集流程
研究结果
P3 MRD状态预测病理缓解效能最优
29例患者中，3例达到病理完全缓解（pCR），9例达到MPR，MPR率为31.0%。进一步分析发现，年龄、性别、吸烟饮酒史、肿瘤部位、分级、临床分期及PD-L1表达等常规临床病理特征均未与MPR显著相关。
相比之下，ctDNA-MRD动态监测显示出更高的预测价值。患者基线血浆ctDNA阳性率为100%（28/28），P2降至62.1%（18/29），P3进一步降至54.2%（13/24）。其中，基线ctDNA状态与最终病理缓解无显著相关性；P2时点虽有部分患者ctDNA下降甚至转阴，但MRD阴性患者中仍有54.5%最终未达到MPR，提示治疗早期分子学清除尚不足以判断最终疗效。
反观P3时点MRD状态与病理缓解高度一致：所有P3 MRD阳性患者均未达到MPR（13/13），而所有达到MPR且完成P3检测的患者均实现MRD清除（7/7）。进一步分析显示，P3时点MRD阴性预测MPR的敏感性和阴性预测值均达到100%，提示新辅助治疗完成后/术前是MRD评估疗效的最佳窗口期。
图2. 不同时间点MRD状态与病理缓解的关系
基线NOTCH1突变与更优病理缓解显著相关
基线肿瘤组织基因组分析显示，ESCC中最常见的突变基因包括TP53、NOTCH1、CDKN2A、EP300和LRP1B。其中，NOTCH1突变在MPR组中的发生率显著高于非MPR组，分别为88.9%和35.0%（p=0.014），提示其可能与更好的新辅助化免治疗敏感性相关。
进一步分析显示，基线NOTCH1突变预测MPR的敏感性为88.9%，阴性预测值（NPV）为92.9%。此外，染色体不稳定评分（CIS）较高的患者也更容易达到MPR（p=0.032）。上述结果提示，基线肿瘤基因组特征，尤其是NOTCH1突变状态，具有潜在的疗效预测价值。
图3. 基线基因组特征与病理缓解的关系
P3 MRD状态联合NOTCH1突变构建高性能MPR预测模型
为进一步提升病理疗效预测能力，研究团队将基线NOTCH1突变、CIS及P3 MRD状态纳入模型筛选。Lasso回归分析显示，基线NOTCH1突变和P3 MRD状态是最稳健的预测因素。
基于这两个指标构建的联合模型表现优异，预测MPR的AUC达到0.954，明显优于单独使用NOTCH1突变（AUC=0.769）或单独使用P3 MRD状态（AUC=0.882）。进一步分析显示，该模型预测MPR的敏感性为85.7%，特异性为94.1%，阳性预测值和阴性预测值分别为85.7%和94.1%。
上述结果表明，基线肿瘤基因组特征与治疗后MRD状态具有良好的互补价值。二者联合可更精准地识别新辅助化免治疗获益人群，为术前疗效评估及临床决策优化提供重要依据。
图4. NOTCH1突变联合P3 MRD状态构建MPR预测模型
研究结论
研究证实，ctDNA-MRD动态监测可评估局部晚期ESCC新辅助化免治疗后的病理缓解，其中，治疗完成后/术前MRD状态预测效能最佳。此外，基线NOTCH1突变与更高MPR率显著相关；二者联合后，可进一步提升疗效预测能力。研究提示，基线分子特征联合治疗后MRD 动态监测构建评估模型，可精准筛选新辅助治疗获益人群，不仅为ESCC围手术期精准诊疗提供分子依据，更为后续治疗方案优化与器官保留策略探索带来新的可能。
专家简介
陈奇勋 教授
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤中心主任
主任医师 医学顾问
浙江省肿瘤医院前胸外科主任
浙江省胸部肿瘤诊治研究重点实验室副主任
中国医师协会胸外科医师分会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会康复会胸外科分会委员
浙江省医学会胸外科分会候任主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创专业委员会委员
浙江省医学会胸心外科学分会委员
参考文献
Zhao M, Yang X, Zhang Z, Fang R, Xu J, Zhang H, Li Z, Shen M, Wang S, He H. Molecular Heterogeneity and Clinicopathologic Correlations in Inflammatory Myofibroblastic Tumors of the Urinary Bladder: A Study of 20 Cases With Predominant FN1::ALK Fusions and Novel Kinase Rearrangements. Am J Surg Pathol. 2025 Oct 16. doi: 10.1097/PAS.0000000000002477. Epub ahead of print. PMID: 41097820.
