研究亮点
中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突变发生率高达60%，EGFR-TKI极大改善了患者预后，但靶向治疗耐药仍然是临床亟待解决的一大挑战。既往报道显示，约3%的患者EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变[1]，此前仅有少量病例报道证实EGFR/BRAF/MEK三靶治疗方案能够带来临床获益，但仍需更多临床研究证据。
广东省人民医院肿瘤医院、广东省肺癌研究所杨衿记教授课题组开展了一项多中心真实世界回顾性研究，针对EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变的NSCLC患者，评估EGFR/BRAF/MEK三靶治疗方案（奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼）的有效性和安全性，并基于世和一号®大Panel+百迈康®检测，进一步探索了三靶方案的耐药机制，为EGFR-TKI耐药人群的治疗提供了新思路。相关研究成果已发表在Translational Lung Cancer Research[2]。
研究结果
三靶方案治疗EGFR-TKI耐药继发BRAF V600E突变PFS长达13.5个月
研究纳入13例经NGS确定为获得性BRAF V600E突变的IV期肺腺癌患者。结果显示，接受三靶治疗后，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为61.5%和92.3%，中位PFS为13.5个月。安全性方面，1例（＜10%）患者出现4级贫血，经相应治疗后缓解，并以低剂量恢复给药，且未发生进一步的不良事件。
图1. 三靶治疗方案临床疗效
类器官药敏试验佐证三靶治疗优异疗效
研究采用肿瘤类器官（PDO）技术构建了一例患者EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变的类器官模型。药敏试验结果显示，与其他治疗方案相比，“奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼”三靶方案具有更低的半抑制浓度（IC50）值和更高的肿瘤生长抑制率。
图2. PDO试验流程
NGS揭示三靶治疗耐药机制
研究进一步通过NGS分析揭示了三靶治疗方案的耐药机制，包括EGFR依赖途径（2/7, 28.6%）、EGFR和BRAF V600E依赖途径（4/7, 57.1%）以及脱靶机制（1/7, 14.3%）。值得注意的是，1例患者耐药后未检测到BRAF突变，并出现了EGFR C797S突变；此外，MET扩增、NTRK扩增是主要的脱靶耐药机制。
图3. 三靶治疗方案耐药机制
结语
研究表明，三靶治疗方案（奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼）能够为EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变NSCLC患者带来生存获益，对比历史化疗数据疗效有大幅提升，同时安全性良好，不良事件可管可控。该研究结果提示对于耐药患者而言，明确耐药突变进而接受相应精准治疗的意义重大。
专家简介
杨衿记 教授
广东省人民医院
主任医师、博士生导师、博士后合作导师
广东省人民医院 肿瘤医院 肺内一科主任。中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、广东省健康科普促进会肺癌分会主任委员。曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验。
主攻肺癌精准治疗与转化医学。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。以第一/共一/通信作者在Cell Reports Medicine、the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology、the Journal of Hematology and Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文38篇。
主持获得广东医学科技奖一等奖1次。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各3/2次 。
2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家。
参考文献
[1] Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2019;121:725-37.
[2] Weng CD, Liu KJ, Jin S, Su JW, Yao YH, Zhou CZ, Li YF, Chen ZX, Chen HJ, Li YY, Tang KJ, Yang JJ. Triple-targeted therapy of dabrafenib, trametinib, and osimertinib for the treatment of the acquired BRAF V600E mutation after progression on EGFR-tyrosine kinase inhibitors in advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients. Transl Lung Cancer Res. 2024 Oct 31;13(10):2538-2548. doi: 10.21037/tlcr-24-358. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39507030; PMCID: PMC11535828.
