不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者长期面临治疗瓶颈，尤其在驱动基因阳性人群中，传统治疗模式难以满足个体化需求。近年来，随着靶向治疗向局晚期前移，ALK-TKI联合放化疗的探索备受关注。山东省肿瘤医院王琳琳教授深度解读其团队在2025年ASTRO大会公布的INNOVATION研究生物标志物分析成果。从“ALK融合分型”到”ctDNA动态清零”，从“100% ORR”到“早期复发预警”，这项研究不仅验证了伊鲁阿克在不可切除Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者中的卓越疗效与安全性，更构建了“分型+MRD（基于ctDNA）”双预测体系，为ALK阳性肺癌全程精准管理提供了关键证据。世和基因为本研究提供高通量测序服务。
专家简介
王琳琳 教授
主任医师、博士生导师、博士后合作导师
山东第一医科大学肿瘤临床学院 副院长
山东省肿瘤医院 保健办公室主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
中国抗癌协会第二届青年理事会常委理事
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会肺癌学组委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会主任委员
山东省医学会姑息医学分会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤免疫治疗分会副主任委员
不可切除Ⅲ期ALK阳性NSCLC的破局之道：INNOVATION研究生物标志物深度解析
Q1:王教授您好，您在2025 ASTRO大会上报告了伊鲁阿克联合放化疗在不可切除Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者中的生物标志物分析结果。能否请您介绍这项研究的设计初衷和主要结论？
王琳琳教授：这项分析基于INNOVATION研究（NCT05351320）中15例ALK阳性不可切除Ⅲ期NSCLC患者的肿瘤组织和系列血浆样本，旨在探索预测伊鲁阿克联合放化疗疗效的生物标志物，重点关注ALK融合变异类型、共突变状态及ctDNA动态变化。
研究采用固定MRD Panel（覆盖2,365个癌症相关基因）对基线、诱导治疗后、放化疗后及维持治疗期间的样本进行深度测序。疗效评估依据RECIST 1.1标准。
主要结论有三点：
第一、ALK融合类型与疗效高度相关：在13例EML4-ALK融合患者中（以V1/V3为主），ORR (客观缓解率)达100%；而1例携带新型MTHFD1L-ALK融合的患者仅获疾病稳定（SD），并伴有PI3K/NRF2通路共突变及高肿瘤突变负荷（TMB）；另1例融合类型未明者获SD；
第二、ctDNA动态变化是强有力的疗效预测因子：在10例有基线ctDNA数据的患者中，8例（80%）为ctDNA基线阳性；其中6例（75%）在治疗过程中实现ctDNA清零，这6例患者全部达到PR；而未实现ctDNA清除的2例患者中，仅1例缓解；
第三、ctDNA持续阳性可能预警早期复发：1例治疗期间ctDNA持续阳性的患者，在8.3个月时出现疾病进展。这些结果表明，ALK融合亚型分型联合ctDNA动态监测，可构建“分型+MRD”双预测体系，为个体化治疗决策提供早期、动态、精准的依据。
从安全性到疗效一致性：伊鲁阿克在局晚期展现独特优势
Q2:王教授您好，伊鲁阿克在ALK阳性NSCLC治疗中正从晚期向局晚期拓展。从您团队去年ASTRO公布的INNOVATION研究初步数据，到今年的生物标志物深度分析，伊鲁阿克在不可切除Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者中展现出哪些独特优势？
王琳琳教授：INNOVATION研究是我们团队针对不可切除Ⅲ期ALK阳性 NSCLC患者治疗开展的一项前瞻性探索，其价值正通过连续两年ASTRO大会逐步展现。
2024年ASTRO公布了Part 1的初步结果1：7例ALK阳性患者在接受根治性放化疗（CRT）后，采用伊鲁阿克180 mg/天进行巩固治疗。在随访17.7个月的情况下，客观缓解率（ORR）达86%（7/8），12个月无进展生存率（PFS）为100%，中位PFS尚未达到。尤为关键的是，未发生任何≥3级药物相关性肺炎，也无患者因肺毒性停药或减量，充分验证了伊鲁阿克与放疗联用的安全性可控。
在此坚实基础上，2025年ASTRO进一步公布了生物标志物扩展分析2，聚焦15例ALK阳性患者，不仅验证了疗效的可重复性，更探索了预测因子。研究纳入两类治疗模式：9例采用“伊鲁阿克诱导→CRT→伊鲁阿克维持巩固”的三阶段整合策略，6例沿用Part 1的“CRT后巩固”模式。结果显示：在15例患者中，13例（86.7%）为EML4-ALK融合（最常见的ALK融合为EML4-ALK V1和V3变体），所有EML4-ALK融合患者ORR达100%，提示伊鲁阿克具有广谱抗ALK融合的活性。
走向动态干预：分型+MRD体系引领精准肿瘤管理新范式
Q3:王教授您好，基于 “ctDNA 清除预测疗效、动态监测预警复发” 的核心结论，在“分型 + MRD（基于ctDNA）” 双预测体系。您认为这一策略如何融入ALK阳性肺癌患者的全程管理？未来是否有望推广至其他驱动基因阳性肿瘤，推动更广泛的精准动态干预模式？
王琳琳教授：这个问题其实触及了当前肺癌精准治疗的一个关键转折点——我们正从“看影像、等进展”的被动模式，逐步转向“看分子、主动干预”的动态管理。
对于ALK阳性肺癌患者来说，融合类型本身就是一个重要的生物学分层因素。比如EML4-ALK的不同变体，在疾病行为和药物敏感性上可能存在差异。再结合治疗过程中ctDNA的动态变化——比如是否在治疗早期就实现清除、清除后是否再次出现——我们就有可能在影像学还“风平浪静”的时候，提前判断哪些患者真正获得了深度缓解，哪些人其实仍有残留病灶、存在早期复发风险。
这种“分型 + MRD”的双维度思路，完全可以贯穿ALK阳性肺癌的整个治疗旅程：
在可手术的早中期患者中，MRD检测或许能帮助我们判断新辅助治疗是否足够、何时手术最合适，以及术后是否需要辅助治疗；
在不可切除的局晚期患者中，它可能指导我们是否需要延长巩固治疗、或者在合适时机加入局部干预；
即使到了晚期阶段，MRD检测也能帮助识别那些看似稳定但分子层面已有“风吹草动”的患者，从而更早调整治疗策略。
总的来说，先明确驱动类型，再通过高灵敏度的液体活检动态追踪MRD。未来，我们或许可以不再用“一线、二线、三线”这样线性的思路去管理患者，而是根据每个人的分子画像和MRD状态，实时调整治疗强度和组合——该强化时强化，该减量时减量，甚至在MRD清零后尝试阶段性停药。
当然，这一切的前提是MRD检测的标准化、临床验证的充分性，以及干预策略的循证支持。目前我们还在积累证据的早期阶段，但方向已经非常清晰：以驱动基因为锚点，以MRD检测为罗盘，实现真正意义上的个体化、动态化、治愈导向的肿瘤管理。从ALK阳性肺癌出发，我们正在探索一条通往“治愈导向”精准管理的新路径。
参考文献
1. Wang LL, Zou B, Zhou HY, et al. Preliminary safety and efficacy of iruplinalkib after chemoradiotherapy (CRT) in ALK/ROS1-positive unresectable NSCLC: Part 1 results from the INNOVATION study. 2024 ELCC, Abstract 144P.
2. Wang L, Zou B, Zhou H, et al. Biomarker Analysis of Iruplinalkib Combined with Chemoradiotherapy in ALK+ Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer. 2025 ASTRO, Poster 70544 FL006-IIT-002.
