导语
虽然罕见肿瘤发病率低，但基于我国庞大的人口基数，实际患者数量仍不容小觑。罕见肿瘤组织学特征往往与常见肿瘤存在重叠，仅凭免疫组化鉴别诊断存在一定难度，易致误诊。高通量测序（NGS）技术凭借通量大、覆盖面广、敏感性高等优势，成为全面解析罕见肿瘤分子特征、辅助鉴别诊断与探索分子起源的关键利器。宁波市临床病理诊断中心赵明教授团队与世和基因合作，依托世和一号®大Panel等多组学分析平台，在罕见肿瘤分子机制探索领域连发多篇高质量文章，为临床罕见肿瘤诊断提供了更为精准的分子依据。本文将分享赵明教授近期的三项代表性研究，以期为读者带来启发。
肺微囊性纤维黏液瘤分子标志物
肺微囊性纤维黏液瘤（Pulmonary Microcystic Fibromyxoma, PMF）是一种罕见的肺部良性间叶肿瘤，因形态与多种黏液样或囊性肿瘤相似且缺乏特异性标志物，临床诊断难度较大。本研究通过对3例PMF进行临床病理分析及分子检测，首次明确了PDGFRB基因突变是PMF的分子标志物，为这一罕见良性间叶肿瘤的诊断提供了关键依据。相关研究已发表于病理权威期刊American Journal of Surgical Pathology[1]。
病理与分子特征：
1、免疫组化染色显示，肿瘤细胞的对上皮、肌上皮、肌源性、神经及血管等22种免疫组化标志物均呈阴性，组织病理学特征与既往文献描述一致。PDGFRB蛋白在1例可评估病例中显示弥漫性胞质/膜阳性（突变激活功能佐证）。
2、DNA靶向测序发现，所有3例PM均存在PDGFRB基因突变：2例exon 12框内缺失（p.W566_I569del、p.R565_I569del），1例exon 14错义突变（p.N666K），皆用Sanger测序予以验证。其中p.N666K为家族性婴儿型肌纤维瘤病已知热点突变，而p.R565_I569del为首次报道的新缺失类型。
3、RNA测序未检出EWSR1、FUS、NR4A3等软组织肿瘤相关融合基因，因此可区别于其他肺部黏液样肿瘤（如原发性肺黏液样肉瘤、转移性黏液样肉瘤等）。术后临床随访（平均81个月）所有患者均无复发，进一步证实PMF为良性肿瘤。
肺微囊性纤维黏液瘤中PDGFRB基因的复发性突变
小结
本研究首次明确PDGFRB突变是PMF的分子标志物，不仅证实其良性肿瘤性质，更拓展了PDGFRB驱动间叶肿瘤的疾病谱系。结合其独特的组织学特征（微囊结构、纤维黏液样间质、温和梭形细胞）和惰性临床进程（术后均无复发），PDGFRB检测可为PMF的鉴别诊断提供分子依据。
新型罕见子宫肉瘤融合基因
RAD51B重排肉瘤作为全球仅报道14例的极罕见肿瘤，组织学具有高度异质性与侵袭性（3年内疾病相关死亡率达36%），深入解析其临床病理特征及分子图谱，是突破该类肿瘤诊疗瓶颈的关键。本研究首次定义一例71岁CD34阳性多形性子宫肉瘤，通过整合免疫组化、靶向RNA测序及荧光原位杂交（FISH）技术，揭示其独特的NUDT3::RAD51B融合基因，为该疾病分子分型提供新证据。相关研究成果已发表于Virchows Archiv[2]。
病理与分子特征：
1、免疫组化染色显示，肿瘤细胞弥漫强阳性表达CD34、P53和P16，局灶表达pan-TRK（40-50%的细胞，弱阳性）和平滑肌肌动蛋白（SMA，<10%细胞，中度阳性），而S100蛋白、SOX10、Melan-A、HMB45、上皮膜抗原（EMA）等多种标志物均为阴性。Ki-67增殖指数约为20%。
2、RNA靶向测序发现NUDT3(exon2)::RAD51B(exon10)融合，并经FISH得以验证，20%肿瘤细胞存在RAD51B基因断裂。
3、DNA靶向测序发现了具有临床意义的遗传变异：TP53剪切突变：c.376-1G>A（VAF=55.75%）；BRAF驱动突变：p.D594N（VAF=17.01%）；NRAS低频突变：p.G13C（VAF=0.54%）。
新型罕见子宫肉瘤分子遗传学特征
小结
本研究首次定义CD34阳性伴NUDT3::RAD51B融合的子宫多形性肉瘤，不仅丰富了RAD51B融合肉瘤的临床病理和分子遗传特征，更通过NGS技术实现新型融合基因的精准识别，推动罕见肿瘤精准诊疗。
膀胱小细胞癌伴横纹肌肉瘤分化
膀胱小细胞癌伴横纹肌肉瘤样分化（Small cell carcinoma with rhabdomyosarcomatous differentiation, SmCC-RMS）是一类罕见的高度侵袭性肿瘤，在形态学和免疫表型上与肺泡型横纹肌肉瘤存在重叠，易导致误诊。本研究通过对5例膀胱SmCC-RMS患者的病例进行整合分析，结合免疫组化、世和一号®大Panel及FISH检测，系统探究该罕见肿瘤的临床病理特征与分子图谱。相关研究成果已发表在Virchows Archiv[3]。
病理与分子特征：
1、免疫组化检测发现，所有肿瘤均共表达上皮标志物（AE1/AE3、CAM5.2）、神经内分泌标志物（突触素、CD56）及肌源性标志物（结蛋白、MyoD1、肌浆蛋白），与肺泡状横纹肌肉瘤（ARMS）存在显著重叠。Ki67增殖指数高达80%-95%，提示其高度侵袭性。
2、世和一号®大Panel检测显示：
5 例患者均存在TP53和RB1失活突变（5/5, 100%），包括错义突变、无义突变及移码突变等。
4例患者携带TERT启动子突变（4/5, 80%），均为经典位点c.-124C>T。
肿瘤突变负荷（TMB）较高，平均值达27.4 muts/Mb（范围12.4-42.2）。
2例患者存在PTEN热点突变（p.H93R 和 p.G132V）（2/5, 40%）。
3、 FISH检测显示，所有病例均无肺泡型横纹肌肉瘤（ARMS）特征性的PAX3、PAX7 及 FOXO1基因重排，结合分子特征支持其为小细胞癌伴横纹肌分化（SmCC-RMS），而非 ARMS。
膀胱小细胞癌伴横纹肌肉瘤分化的分子遗传学特征
小结
本研究通过NGS技术揭示膀胱SmCC-RMS独特分子特征（TP53/RB1/TERT突变高发、无 PAX3/PAX7/FOXO1重排），明确其作为SmCC亚型的分类，为临床精准诊断和治疗方案选择提供重要依据。
结语
基于NGS技术的罕见肿瘤分子机制、肿瘤演化及预后标志物研究，可进一步帮助临床更加全面地了解其分子特征，为疾病精准诊疗提供坚实基础。与此同时，世和也期待与更多的临床及病理专家携手，推动罕见肿瘤的研究探索，以高质高效的学术成果转化，为临床精准诊疗提供更多循证依据。
专家简介
赵明 教授
宁波市临床病理诊断中心
分子病理科主任、硕士研究生导师
世界卫生组织(WHO)《第五版泌尿男生殖系统肿瘤分类》编委
中华医学会病理学分会泌尿男性生殖病理学组委员兼工作秘书
中国医师协会病理科医师分会“杰出青年病理医师”
浙江省卫健委“病理诊断技术能手”
浙江省医师协会病理科医师副会长
浙江省抗癌协会肿瘤分子诊断与新技术转化专委会常委
浙江省医学会病理学分会青委会副主任委员
浙江省医师协会泌尿肿瘤专委会委员
宁波市医疗卫生高端团队重大攻坚项目（第一层次）项目负责人
宁波市甬江引才创新人才，宁波市拔尖人才
美国圣路易斯华盛顿大学病理学系访问学者
《International Journal of Surgical Pathology》SCI期刊编委
《中华病理学杂志》通讯编委
以第一作者或通讯作者发表研究论文100余篇（其中SCI论文50余篇；中华期刊论文50余篇）
参考文献
[1] Zhao M, Gong Q, Chen X, Yin X, Fang R, Xu J, Cheng X, Wang Y. Recurrent PDGFRB Mutations in Pulmonary Microcystic Fibromyxoma: A Clinicopathologic and Molecular Analysis of 3 Cases. Am J Surg Pathol. 2025 Jun 30. doi: 10.1097/PAS.0000000000002448. Epub ahead of print. PMID: 40583808.
[2] Yin X, Ye L, Xu J, Zhao M. CD34-positive pleomorphic uterine sarcoma with NUDT3::RAD51B fusion. Virchows Arch. 2025 May 14. doi: 10.1007/s00428-025-04126-1. Epub ahead of print. PMID: 40360859.
[3] Zhao M, Zhang P, Xu J, Wang S, Shi Y, Ye L, Xu X, Teng X. Small cell carcinoma with rhabdomyosarcomatous differentiation of the urinary bladder: an integrated clinicopathological and molecular characterization of five cases. Virchows Arch. 2025 Jul 8. doi: 10.1007/s00428-025-04174-7. Epub ahead of print. PMID: 40627078.
