NGS精准指导：ALK V1180L伴SCLC转化双重耐药，洛拉替尼治疗获益

导语

从非小细胞肺癌（NSCLC）到小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化是EGFR突变型NSCLC使用EGFR-TKI治疗时的常见耐药机制，发生率约为4-14%。相对而言，ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的现象要少得多。迄今为止，文献中似乎只有11篇关于ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的病例报道，见表1。大多数情况下，患者在发生SCLC转化后，靶向治疗或化疗的效果有限，疾病会快速进展。

表1. 关于ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的病例报告汇总

近日，安徽省胸科医院徐宁教授团队和徐玲玲教授团队合作，首次报道了一个病例：一例ALK阳性NSCLC患者，在接受阿来替尼治疗耐药后，组织学发生SCLC转化，使用世和NGS检出ALK V1180L获得性突变，患者经EP方案化疗无效后，经洛拉替尼治疗获得疾病缓解。该病例为ALK阳性SCLC转化患者的靶向治疗提供了参考。相关研究成果已发表于Lung Cancer（IF=5.3）。

病例详情

患者基本信息：男性，52岁，因“咳嗽3月余“入院就诊。

胸部CT（2022-3-24）：左肺下叶占位，考虑肺癌伴纵隔及左肺门淋巴结转移，双肺结节，心包腔积液。

经皮肺穿刺活检（2022-4-2）：组织学形态结合免疫组化结果CK5/6(-)、CK7(+)、CK(+)、Ki-67(约50%+)、P40(-)、TTF-1(+)、Napsin-A(-)、Syn(+)、CD56(+)、CgA(-)、ALK(D5F3)(+)，符合浸润性低分化癌，倾向为浸润性腺癌伴神经内分泌分化。

临床诊断：左肺下叶肺腺癌伴神经内分泌分化，IVB期（cT3N2M1），伴多发骨转移及脑转移。

PD-L1免疫组化检测（2022-4-5）：PD-L1表达阴性（TPS＜1%）。

基因检测（2022-4-5）：组织送检世和基因百迈康^®NGS发现EML4-ALK融合（V3型，丰度28.6%）、KRAS G12D突变、TP53突变、RB1突变、PIK3CA突变。患者未行进一步治疗。

图1. NGS检测结果提示EML4-ALK融合

治疗经过（2022-5-9）：口服恩沙替尼12d后转院就诊，因医保原因于2022-5-21更换为阿来替尼继续治疗，未见明显不适。1月后复查肺部、颅内病灶明显缩小，疗效评价PR，后多次复查评估肿瘤稳定。

图2. 阿来替尼治疗后复查肺部及颅内病灶明显缩小

复查结果（2023-2-1）：复查胸部CT示肺部病灶进展，头颅MRI示颅内病灶进展。

气管镜检查（2023-2-6）：组织学形态结合免疫组化结果肿瘤细胞CK (核旁点灶状+)、TTF-1(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki-67(约90%+)、CD3( -)、CD20(-) 提示转化为小细胞癌。

图3. 气管镜活检病理结果提示小细胞癌转化

治疗经过（2023-2-9）：停服阿来替尼，行依托泊苷+顺铂（EP）化疗1程，有2级消化道反应。

基因检测（2023-2-14）：组织送检世和一号^®大Panel发现EML4-ALK融合（V3型，丰度46.33%）、ALK V1180L突变、TP53突变、RB1突变等，TMB 11.3 muts/Mb，MSS型。

图4. NGS检测结果提示ALK V1180L继发耐药突变

治疗经过（2023-3-3）：2023-3-3复查左肺病灶与前相仿。2023-3-6行EP化疗第2程，左胸部出现不适感。2023-3-14开始洛拉替尼100mg QD靶向治疗，3日后出现发热、腹泻不适，发热最高体温38.9℃，腹泻每日2-3次水样便。2023-3-20就诊，考虑上呼吸道感染、消化道反应，继续洛拉替尼治疗，复查CT示左肺不张较老片加重，伴有左侧胸腔积液，对症处理后发热、腹泻改善。2023-4-14胸部CT示左肺病灶缩小、左侧胸腔积液减少，随后头颅MRI示颅内病灶缩小。2023-5-12胸部CT示左肺病灶继续缩小，伴有1级双下肢浮肿，生活质量明显改善。

图5. 洛拉替尼治疗后复查肺部及颅内病灶明显缩小

结语

本研究验证了洛拉替尼对携带ALK V1180L突变的ALK阳性SCLC转化患者的治疗效果，并进一步强调了ALK-TKI耐药后重新评估患者基因突变的重要性。此外，该案例还提示我们，如果在ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的患者中发现驱动突变，靶向治疗可能仍然有效。

参考文献