导 语
弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是一种血液淋巴系统恶性肿瘤,全球每年新发病例约占新诊断淋巴瘤的30-40%[1],约60%的患者可获得长期生存甚至治愈,但DLBCL治疗效果的不可预测性一直是临床诊疗中的难题[2]。已有研究表明,CCND3突变与伯基特淋巴瘤的不良预后相关,那么其是否可以作为DLBCL预后精准分层的生物标志物呢?
江苏省人民医院徐卫教授团队与世和基因合作,采用血默胜™DR(DNA+RNA双检)对167例初诊DLBCL患者进行检测,结合外部队列证实CCND3突变与DLBCL较差的总生存期(OS)相关,提示其或可作为DLBCL预后评估新指标,为患者个性化治疗策略提供依据。相关研究成果已于近日发表在Annals of Hematology[3]。
研究亮点
1、研究综合分析了DLBCL中CCND3的突变模式;
2、研究证实CCND3突变可以作为DLBCL预后分层的新型生物标志物;
3、RNAseq分析揭示,CCND3突变的DLBCL(CCND3mut-DLBCL)具有差异化的转录谱;药敏数据结果提示潜在的CCND3mut-DLBCL个性化治疗策略。
研究内容
研究涉及两个队列,外部队列汇聚了四个公开数据源,共纳入2059名具有突变数据和临床信息的DLBCL患者;JSPH队列选取2022年至2023年间在江苏省人民医院初诊为DLBCL的167名患者(所有患者均进行了NGS检测,其中161例还进行了RNA-seq测序)。
1、DLBCL 中CCND3的突变模式
在外部队列和JSPH队列中,分别有113例 (5.5%)和19例(11.3%)患者携带CCND3突变,其中错义突变类型的发生频率最高(图1A)。对这两个队列中CCND3突变的分布模式进行分析发现,P284、R271、I290和Q276可能是CCND3的突变热点(图1B),此外几乎所有突变都发生在5号外显子上(外部队列:88.5%;JSPH队列:94.7%)(图1C)。
LymphGen分子分型分析显示,外部队列中大多数CCND3mut-DLBCL未被归类为特定亚型(Other,46%),已识别出的亚型分别为EZB(21%)、BN2(19%)、MCD(6%)、ST2(7%)和N1(2%)。在JSPH队列中也发现了类似的分布。细胞起源分型(COO)分析结果显示,在两个队列中GCB亚型的占比分别为47%和42%(见图1D)。
图1. CCND3在DLBCL中的突变模式
2、CCND3突变集中在分期更晚的患者中,并且与较差的预后相关
在外部队列中,CCND3突变患者大多集中在Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期(p=0.004)。相较于CCND3野生型,CCND3mut-DLBCL患者的OS更差(p=0.0472,图2A)。进一步分析显示,发生在5号外显子上的突变与较差的OS相关性更强(p=0.0213,图2B)。结合DLBCL分型进行亚型分析,在GCB亚型中,CCND3突变与预后具有强相关性(p=0.0118,图2C)。此外,LymphGen分子分型中,EZB亚型携带CCND3突变的患者显示较差的OS(p=0.0140,图2D)。
图2. CCND3突变对DLBCL预后的影响
3、CCND3突变患者中关键基因和表达谱差异
对JSPH队列进行基因共现和互斥分析,鉴定出74个具有统计学意义的共现和互斥基因(图3A),其中CCND3突变与DUSP2突变显著互斥(p<0.05,图3B)。RNAseq测序分析显示,CCND3突变患者中富集了915个差异表达基因,包括745个下调基因和170个上调基因(图3C)。KEGG结果显示,CCND3突变患者的细胞周期和DNA复制途径显著上调(图3D)。
图3. CCND3mut-DLBCL的突变和生物学特征
4、CCND3突变可能是指导个性化治疗的潜在新型生物标志物
基于抗癌药物敏感性数据(GDSC)分析发现,CCND3突变患者对MEK抑制剂曲美替尼 (p≤0.01)和IGF-1R抑制剂林西替尼 (p≤0.0001)等药物具有显著敏感性。此外,NAMPT抑制剂Daporinad在CCND3突变患者中表现出较高的敏感性,并且与其他药物相比,其IC50更低。
图4. CCND3mut-DLBCL的特异性靶向化疗药物预测
结 语
研究基于世和基因血默胜™(DNA+RNA)检测,结合外部队列,综合分析了DLBCL患者中CCND3的突变模式。同时,研究证实了CCND3mut-DLBCL在不同突变类型、COO分型和LymphGen分子亚型中的预后分层价值。RNAseq差异表达分析揭示了CCND3mut-DLBCL的转录谱差异。此外,研究也进一步分析了CCND3突变在指导个体化治疗中的价值,为未来基于CCND3突变的精准治疗探索提供了参考。
专家简介
徐卫 教授
南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)
老年血液科主任、血液科副主任
二级教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
淋巴瘤学组组长中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会主委
参考文献
[1] Li S, Young KH, Medeiros LJ. Diffuse large B-cell lymphoma. Pathology. 2018 Jan;50(1):74-87. doi: 10.1016/j.pathol.2017.09.006. Epub 2017 Nov 20. PMID: 29167021.
[2] 许彭鹏, 赵维莅. 抗体类新药治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展 [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(3) : 259-264. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.03.016.
[3] Hua, W., Li, Y., Yin, H. et al. Analysis of CCND3 mutations in diffuse large B-cell lymphoma. Ann Hematol (2024). https://doi.org/10.1007/s00277-024-05844-3
作者:福袋子 审核:Martian 排版:Moro