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继发EGFR T790M伴随获得性驱动突变可能影响奥希替尼治疗疗效

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导读


一/二代EGFR-TKI最常见的获得性耐药机制是继发EGFR T790M突变,目前标准的治疗方案是使用三代EGFR-TKI奥希替尼。然而,约有4%-8%的EGFR-TKI耐药肺癌患者,同时存在T790M突变和其他耐药驱动基因变异,如ALK/RET融合、HER2/MET扩增等[1],目前奥希替尼对并发EGFR T790M和其他驱动基因突变患者的疗效尚不清楚。


近日,中南大学湘雅二医院吴芳教授团队回顾性分析报道了2例EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者(继发EGFR T790M突变并伴有ALK融合或MET扩增)在接受奥希替尼治疗后获益非常有限,无进展生存期(PFS)均少于4个月。此外,这两名患者在使用奥希替尼后分别出现新发MET扩增和RET融合,研究结果表明:后续新的旁路激活可能是T790M伴驱动基因突变患者使用奥希替尼的耐药机制[2]。相关研究成果发表在Frontiers in Pharmacology(IF=5.988)。本研究使用了世和基因泛实体瘤大Panel世和一号®检测技术。


专家简介

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吴芳 教授

中南大学湘雅二医院肿瘤中心

主任医师、博士生导师


  • 中南大学湘雅二医院科研部 副主任

  • 肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心 副主任

  • 湖南省优秀青年基金获得者

  • 2020年、2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)口头报告

  • 第一/通讯作者在Lancet Oncology、JITC等杂志发表论文

  • 主持国家级、省部级项目十余项

  • 中华医学会肿瘤学分会青年委员会 委员

  • 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员

  • 国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会 副主委

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)青委会 常委

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会 委员

  • 湖南省医师协会肿瘤医师分会 常委兼青委会会长

  • 湖南省医学会肿瘤康复与姑息治疗专委会青委会 副主委

  • 湖南省医学会肿瘤学专业委员会肺癌学组 副组长



研究方法


本研究对使用一/二代EGFR-TKI一线治疗的EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者,收集其临床及病理学信息,根据耐药后基因检测确定其耐药分子机制;针对具有继发性EGFR T790M突变的患者,分析其共存驱动基因阳性改变对二线三代EGFR-TKI疗效的影响。


研究内容


本研究在105例使用一/二代EGFR-TKI出现继发EGFR T790M耐药的患者中,发现2%的患者同时伴随获得性驱动基因改变的耐药机制。既往研究显示[3][4],EGFR-TKI耐药后,EGFR T790M和KRAS G12V共突变的患者对奥希替尼治疗没有响应,EGFR T790M合并HER2扩增的患者经奥希替尼联合曲妥珠单抗治疗的疗效不佳(图1)。

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图1. EGFR T790M合并其他驱动基因变异的NSCLC患者临床治疗报道病例汇总



病例一

一例晚期肺腺癌患者肺部病灶伴多发转移(图2B),组织病理发现ALK阴性,EGFR 19del阳性(图2C)。患者服用吉非替尼,获得部分缓解,PFS为一年。后患者因肺部病灶扩大伴随骨转移再次入院,血浆ctDNA-NGS检测显示其携带EGFR 19del、EGFR T790M、STRN-ALK融合、TP53突变和EGFR扩增(图2A),随后患者改用奥希替尼,肺部病灶得到控制。3个月后,再次血浆ctDNA检测显示STRN-ALK突变丰度继续增加,患者遂接受阿来替尼与奥希替尼联合治疗,3周后STRN-ALK突变消失。然而,患者在联合治疗7周后发生肝脏和右侧髂腰肌转移,肿瘤组织行基因检测发现EGFR 19del、MET扩增和HER3突变(图2A),遂换用克唑替尼联合奥希替尼治疗,治疗2个月后右侧髂腰肌肿块缓解。后患者因临床情况恶化而死亡。

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图2. 病例一患者的治疗史和多次分子检测结果



病例二

一例晚期肺腺癌患者伴多发骨转移,血浆ARMS-PCR检测显示其携带EGFR 19del。患者一线治疗服用达克替尼,肿瘤缩小,缓解持续时间(DOR)达19个月,后因淋巴结转移再次入院。患者组织和血浆行基因检测均发现EGFR 19del、T790M突变,血浆中还检测到MET扩增(CN:4.7)。此后患者开始接受奥希替尼二线治疗,肿瘤病灶在治疗的第一个月缩小。但患者很快出现锁骨上淋巴结肿大和新的脑转移病灶,奥希替尼治疗的PFS少于4个月。患者血浆行基因检测发现EGFR 19del,T790M突变,MET扩增(CN:14.2)和CCDC6-RET融合(图3)。随后患者接受了脑部放疗,以及奥希替尼联合克唑替尼治疗,脑转移病灶得到控制,但原发肺部病灶在联合治疗1个月后进展。患者临床表现不佳,出现严重呼吸困难症状。

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图3. 病例二患者的治疗史和多次基因检测结果



结语


本研究报道了EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者(继发EGFR T790M突变并伴有ALK融合或MET扩增)不能从奥希替尼治疗中获益。后续新的旁路激活可能是EGFR T790M合并驱动基因变异患者使用奥希替尼的耐药机制。奥希替尼联合旁路TKI是并发EGFR T790M和驱动基因突变患者的一种潜在治疗策略。EGFR T790M单点检测并不足以识别EGFR-KTIs的耐药机制,而NGS检测可以全面揭示靶向药物的耐药机制,包括靶基因二次突变、旁路基因和下游通路激活等,帮助EGFR-TKI耐药的NSCLC患者进行更为精准的靶向治疗。


参考文献

[1] JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1527-1534.

[2] Front Pharmacol. 2022;13:838247.

[3] Front Oncol. 2021 Feb 24;11:621992.

[4] Front Oncol. 2018 May 22;8:176.


作者:长也      审核:Linda      排版:Moro