继发EGFR T790M伴随获得性驱动突变可能影响奥希替尼治疗疗效

一/二代EGFR-TKI最常见的获得性耐药机制是继发EGFR T790M突变，目前标准的治疗方案是使用三代EGFR-TKI奥希替尼。然而，约有4%-8%的EGFR-TKI耐药肺癌患者，同时存在T790M突变和其他耐药驱动基因变异，如ALK/RET融合、HER2/MET扩增等^[1]，目前奥希替尼对并发EGFR T790M和其他驱动基因突变患者的疗效尚不清楚。

近日，中南大学湘雅二医院吴芳教授团队回顾性分析报道了2例EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者（继发EGFR T790M突变并伴有ALK融合或MET扩增）在接受奥希替尼治疗后获益非常有限，无进展生存期（PFS）均少于4个月。此外，这两名患者在使用奥希替尼后分别出现新发MET扩增和RET融合，研究结果表明：后续新的旁路激活可能是T790M伴驱动基因突变患者使用奥希替尼的耐药机制^[2]。相关研究成果发表在Frontiers in Pharmacology（IF=5.988）。本研究使用了世和基因泛实体瘤大Panel世和一号^®检测技术。

本研究对使用一/二代EGFR-TKI一线治疗的EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者，收集其临床及病理学信息，根据耐药后基因检测确定其耐药分子机制；针对具有继发性EGFR T790M突变的患者，分析其共存驱动基因阳性改变对二线三代EGFR-TKI疗效的影响。

本研究在105例使用一/二代EGFR-TKI出现继发EGFR T790M耐药的患者中，发现2%的患者同时伴随获得性驱动基因改变的耐药机制。既往研究显示^[3][4]，EGFR-TKI耐药后，EGFR T790M和KRAS G12V共突变的患者对奥希替尼治疗没有响应，EGFR T790M合并HER2扩增的患者经奥希替尼联合曲妥珠单抗治疗的疗效不佳（图1）。

一例晚期肺腺癌患者肺部病灶伴多发转移(图2B)，组织病理发现ALK阴性，EGFR 19del阳性(图2C)。患者服用吉非替尼，获得部分缓解，PFS为一年。后患者因肺部病灶扩大伴随骨转移再次入院，血浆ctDNA-NGS检测显示其携带EGFR 19del、EGFR T790M、STRN-ALK融合、TP53突变和EGFR扩增(图2A)，随后患者改用奥希替尼，肺部病灶得到控制。3个月后，再次血浆ctDNA检测显示STRN-ALK突变丰度继续增加，患者遂接受阿来替尼与奥希替尼联合治疗，3周后STRN-ALK突变消失。然而，患者在联合治疗7周后发生肝脏和右侧髂腰肌转移，肿瘤组织行基因检测发现EGFR 19del、MET扩增和HER3突变(图2A)，遂换用克唑替尼联合奥希替尼治疗，治疗2个月后右侧髂腰肌肿块缓解。后患者因临床情况恶化而死亡。

一例晚期肺腺癌患者伴多发骨转移，血浆ARMS-PCR检测显示其携带EGFR 19del。患者一线治疗服用达克替尼，肿瘤缩小，缓解持续时间(DOR)达19个月，后因淋巴结转移再次入院。患者组织和血浆行基因检测均发现EGFR 19del、T790M突变，血浆中还检测到MET扩增(CN:4.7)。此后患者开始接受奥希替尼二线治疗，肿瘤病灶在治疗的第一个月缩小。但患者很快出现锁骨上淋巴结肿大和新的脑转移病灶，奥希替尼治疗的PFS少于4个月。患者血浆行基因检测发现EGFR 19del，T790M突变，MET扩增(CN:14.2)和CCDC6-RET融合(图3)。随后患者接受了脑部放疗，以及奥希替尼联合克唑替尼治疗，脑转移病灶得到控制，但原发肺部病灶在联合治疗1个月后进展。患者临床表现不佳，出现严重呼吸困难症状。

本研究报道了EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者（继发EGFR T790M突变并伴有ALK融合或MET扩增）不能从奥希替尼治疗中获益。后续新的旁路激活可能是EGFR T790M合并驱动基因变异患者使用奥希替尼的耐药机制。奥希替尼联合旁路TKI是并发EGFR T790M和驱动基因突变患者的一种潜在治疗策略。EGFR T790M单点检测并不足以识别EGFR-KTIs的耐药机制，而NGS检测可以全面揭示靶向药物的耐药机制，包括靶基因二次突变、旁路基因和下游通路激活等，帮助EGFR-TKI耐药的NSCLC患者进行更为精准的靶向治疗。