同源重组缺陷(Homologous Recombination Deficiency, HRD) 是一种泛癌种生物标志物，可以预测肿瘤对PARP抑制剂和铂类药物的敏感性。目前卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等癌种中均开展了HRD（BRCA1/2，HRR基因，HRD评分）与PARP抑制剂的疗效相关性临床研究。
卵巢癌
1、PAOLA-1研究
2019年PAOLA-1研究显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗，可使具有HRD阳性的新诊断晚期卵巢癌患者显著PFS获益[1]。基于该临床试验，2020年5月，FDA批准了奥拉帕利与贝伐珠单抗联用作为HRD阳性卵巢癌患者一线维持治疗。
2022年PAOLA-1更新了PFS和OS数据，在近3年的随访后，OS数据成熟度为55%，奥拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗的PFS获益成功转化为具有临床意义的OS获益（图1），中位OS超6年，确立了该方案为HRD阳性的新诊断晚期卵巢癌患者的标准治疗方案[2]。
图1. 2022年更新POLA-1研究HRD阳性（包括BRCAm）人群OS数据
2、PAOLA-1、PRIMA、Athena-mono三大临床试验疗效（PFS）数据对比
这三项以HRD阳性为生物标志物的III期临床试验[2-4]，分别探究了三种不同的PARP抑制剂对HRD阳性的晚期卵巢癌患者的疗效（表1）。研究结果表明，HRD阳性的晚期卵巢癌患者使用PARP抑制剂一线维持治疗均可带来PFS获益，其中奥拉帕利联合贝伐珠单抗可为HRD阳性晚期卵巢癌患者带来PFS获益，且转化为OS获益（图2）。无论BRCA或HRD状态，尼拉帕利（图3）和芦卡帕尼（图4）对晚期卵巢癌患者一线维持治疗均有PFS获益。
2020年4月，基于PRIMA研究，FDA批准尼拉帕利用于一线含铂化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线维持治疗。基于Athena-mono研究，芦卡帕尼有希望成为所有亚组的卵巢癌患者一线维持治疗的药物。综上，推荐HRD检测用于指导一线晚期卵巢癌的治疗方案选择。
表1. 以HRD为生物标志物的卵巢癌三大临床研究结果对比
图2. 2022年更新POLA-1研究HRD阳性（包括BRCAm）人群PFS数据
图3. 2019年PRIMA研究HRD阳性（包括BRCAm）人群PFS数据
图4. 2022年Athena-mono研究HRD阳性（包括BRCAm）人群PFS数据
前列腺癌
1、PROfound研究
2020年ESMO公布了以HRR基因作为生物标志物的III期大型临床试验PROfound研究（表2），其结果表明PARP抑制剂奥拉帕利可显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌（m-CRPC）患者的生存时间 [5]。基于PROfound研究，2021年6月，国家食品药品监督管理局（NMPA）批准奥拉帕利用于携带BRCA突变的m-CRPC患者的治疗。此前奥拉帕利已于2020年5月在美国获批用于既往接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗后疾病进展的携带有害种系或体细胞同源重组修复(HRR)基因突变m-CRPC的成人患者。
表2. PROfound研究rPFS和OS结果
2、PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2三大临床试验结果对比（表3）
2022年ASCO-GU会议（2022年3月）报道了PROpel的首个研究成果，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC（不区分HRR状态的全人群）的rPFS为24.8个月，显著优于对照组阿比特龙组16.6个月（HR 0.66，95%CI 0.54-0.81，p＜0.0001）[6]。2022年ESMO ASIA会议（2022年12）补充了PROpel研究生物标志物的亚组分析（HRRm和non-HRRm）结果和至二次数据截止日（2022年3月14）的更新数据[7] 。结果表明，无论HRR基因是否存在突变，mCRPC患者均可从奥拉帕利联合阿比特龙的治疗中获得更好的疗效，但无突变患者通过联合治疗获得的rPFS获益较少。2023年ASCO-GU会议公布PROpel研究的OS数据，OS数据成熟度47.9%，结果表明，PARPi联合新型内分泌治疗仅限于HRR阳性的人群获益，HRD阴性患者获益有限[8]。
除PROpel研究，2023年ASCO还公布了其他PARP抑制剂联合新型内分泌治疗mCRPC患者的III期临床研究MAGNITUDE和TALAPRO-2：
2022年ASCO-GU会议公布了MAGNITUDE研究的首次分析结果，阿比特龙+泼尼松（AAP）基础上联用尼拉帕利（NIRA）在有或无HRR相关基因突变的mCRPC患者中的疗效差异[9]。结果表明，在HRR阳性患者中，NIRA+AAP显著改善了主要临床结局；在HRR阴性患者中，NIRA+AAP治疗未观察到获益。2023年ASCO-GU会议更新了OS和rPFS数据，中位随访时间26.8个月，更新的rPFS结果与去年报道结果一致；由于OS数据尚不成熟，OS的获益尚未显现，需进行后续最终分析[10]。
TALAPRO-2研究主要评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效[11]。TALAPRO-2研究队列2（HRR突变患者队列）的详细数据结果显示，与安慰剂联合恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组患者的rPFS在HRR突变队列显著延长（图5）。尽管OS数据还不成熟，但HRR基因突变的患者有OS获益趋势（HR 0.69 95%CI，0.46-1.03；p=0.068）。
表3. 以HRR突变为生物标志物的mCRPC患者经PARPi联合新型内分泌治疗的三大临床研究
图5. 2023年TALAPRO-2研究HRR基因突变（包括BRCAm）人群rPFS数据
胰腺癌
NCT04666740、NIRA-PANC研究
奥拉帕利在2019年被批准用于gBRCA1/2突变转移性胰腺癌患者的维持治疗，临床前研究表明PARPi可能靶向除BRCA以外的DNA修复缺陷。2023年ASCO会议中报道了两项与胰腺癌中HRR标志物相关研究：
NCT04666740研究主要评估帕博丽珠单抗联合奥拉帕利（POLAR）维持治疗转移性胰腺癌（mPDAC）的疗效[12]。在今年ASCO会议上汇报了第二阶段的研究结果：队列B为gBRCA1/2m以外的基因突变（非核心HRD）的患者，队列C为对铂治疗异常反应的患者。这些患者的疾病在B组中4个月或C组中6个月没有进展。B组和C组各入组15人。结果表明，经POLAR治疗，非核心HRD阳性的mPDAC患者的mPFS为4个月（4-NR），mOS为NR(12-NR)，高于C组mPFS为3.3个月（1.9-5.4），mOS为11(9.1-NR)。在B组和C组患者中观察到POLAR维持的临床活性。
NIRA-PANC研究主要评估尼拉帕利治疗至少接受过一种治疗进展或不耐受的胚系或体细胞DNA修复缺陷（BRCA以外）胰腺癌患者的疗效[13]。仅27例患者可评估疗效，中位PFS为4.4个月（2.3-6.5），中位OS为9.1个月（7.5-15.1）。
乳腺癌
Talazoparib Beyond BRCA研究
他拉唑帕利（talazoparib）是一种 PARP抑制剂，被批准用于治疗携带gBRCA1/2突变（有害或可能有害）、HER2阴性的MBC患者。除gBRCA1/2突变之外，其他同源重组 (HR) 通路基因突变是否可受益于PARP抑制剂治疗，是乳腺癌临床治疗中的一个关键问题。
Talazoparib Beyond BRCA II期研究主要评估他拉唑帕利在HRD评分较高的三阴性乳腺癌（队列A）及HER2阴性MBC和其他HR通路但不包括BRCA1/2 胚系或体系突变的实体瘤（队列B）中的疗效和安全性。当前研究报道了队列 B 中20例患者的治疗结局。主要结局指标为ORR，次要结局指标为临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和安全性。
队列B结果表明他拉唑帕尼对具有种系PALB2突变的晚期乳腺癌患者有效，在种系BRCA1/2以外的HR途径基因突变显示出治疗疗效[14]。BRCA基因突变作为乳腺癌靶向治疗的重要靶点已在临床上获得认可，但除BRCA1/2以外的同源重组缺陷相关的生物标志物，如非BRCA HRR基因或基因瘢痕检测，对乳腺癌靶向治疗的意义还不明确。
一系列临床研究结果均强调了HRD检测或HRR基因突变检测在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等癌种中的重要性，HRD检测或HRR基因突变检测有助于筛选PARP抑制剂治疗的潜在获益人群。虽然HRD存在于卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌中，但是以HRD评分为生物标志物的III期大型临床试验目前仍以在卵巢癌中报道较多，其他癌种主要以BRCA1/2等HRR基因突变作为PARP抑制剂治疗的生物标志物被报道，期待未来有更多的临床研究能对这一领域作进一步探讨。
参考文献
[1] Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al; PAOLA-1 Investigators. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2416-2428.
[2] Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, et al; PAOLA-1/ENGOT-ov25 investigators. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):681-692.
[3] González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al; PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 Investigators. PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 Investigators. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2391-2402.
[4] Monk BJ, Parkinson C, Lim MC, et al. A Randomized, Phase III Trial to Evaluate Rucaparib Monotherapy as Maintenance Treatment in Patients With Newly Diagnosed Ovarian Cancer (ATHENA-MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45). J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3952-3964.
[5] Mateo J, Fizazi K, Saad F, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102.
[6] Saad F, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. 2022 ASCO.
[7] Saad F, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, et al. Biomarker analysis and updated results from the Phase III PROpel trial of abiraterone (abi) and olaparib (ola) vs abi and placebo (pbo) as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2022 ESMO.
[8] Noel WC, Andrew JA, Antoine TV, et al. Final overall survival (OS) in PROpel: Abiraterone (abi) and olaparib (ola) versus abiraterone and placebo (pbo) as first-line (1L) therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2023 ASCO.
[9] Kim N C, Dana E R, Matthew R S, et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. 2022 ASCO.
[10] Eleni E, Matthew R S, Shahneen S, et al. Niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations: Second interim analysis (IA2) of MAGNITUDE. 2023 ASCO.
[11] Neeraj A, Arun A, Joan C, et al. TALAPRO-2: Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) versus placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2023 ASCO.
[12] Wungki P, Catherine OC, Joanne FC, et al. Phase 2 trial of pembrolizumab and olaparib (POLAR) maintenance for patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mPDAC): Two cohorts B non-core homologous recombination deficiency (HRD) and C exceptional response to platinum-therapy. 2023 ASCO.
[13] Anup K, Junqiang D, Raed Moh'd TA, et al. Targeting germline or somatic DNA repair defects (beyond BRCA) in pancreatic cancer with niraparib: A phase II study (NIRA-PANC). 2023 ASCO.
[14] Gruber JJ, Afghahi A, Timms K, et al. A phase II study of talazoparib monotherapy in patients with wild-type BRCA1 and BRCA2 with a mutation in other homologous recombination genes. Nat Cancer. 2022 Oct;3(10):1181-1191.
作者：XY 审核：小鱼 排版：Moro
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