全面解析关键基因：NGS检测引领乳腺癌迈入精准医疗时代

在我国，乳腺癌在女性恶性肿瘤中的发病率位居第二，呈逐年上升趋势^[1]。面对乳腺癌，我们并非无计可施。目前临床可以借助基因检测手段对乳腺癌进行亚型分型，针对不同亚型选择最适合的治疗方案，提高治疗效果。

乳腺癌的常规治疗方式包括手术、放疗和药物治疗。药物治疗是乳腺癌精准治疗中的重要一环，包括化疗、激素治疗、靶向治疗和免疫治疗。其中，靶向治疗具备特异性强、疗效显著、毒副反应小等优点，已成为乳腺癌治疗的研究热点。

乳腺癌靶向治疗的选择与其分子亚型密切相关。因此，为了指导临床靶向治疗，乳腺癌患者在治疗前需要进行基因检测，明确其基因突变状态。根据患者雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态、人表皮生长因子受体2（HER2）和增殖指数Ki-67的表达情况，乳腺癌可分为四个亚型：Luminal A、Luminal B、HER-2过表达和三阴性乳腺癌。不同乳腺癌亚型的分子图谱有明显特异性，且标准治疗方案和预后差异较大^[2]。

随着乳腺癌分子分型的精细化和药物研发的精准化，乳腺癌的靶向治疗药物也不断推陈出新。目前与乳腺癌治疗密切相关的基因有BRCA1/2、PIK3CA、AKT、CDK4/6、HER2、ESR1等。

大约10%的乳腺癌患者携带易感基因胚系致病性或可能致病性突变，其中BRCA1和BRCA2突变最为常见^[3]。

①指导治疗：PARP抑制剂可有效治疗胚系BRCA突变（gBRCAm）的HER2阴性转移性乳腺癌。在OlympiA研究中，使用PARP抑制剂奥拉帕利作为gBRCAm高危HER2阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗显示了出色的疗效。结果显示，奥拉帕利显著降低了浸润性疾病复发或死亡率，达到了研究的主要终点。4年侵袭性无病生存期（IDFS）绝对获益率达7.3%。与安慰剂相比，奥拉帕利使受试者的死亡风险降低了32%，将三年总生存（OS）率提高到92.8%（98.5% CI 0.47-0.97；p=0.009）；奥拉帕利组与安慰剂组的4年IDFS率分别为82.7%和75.4%（95% CI 3.0%-11.5%），4年远端无病生存期（DDFS）率分别为86.5%和79.1%（95% CI 3.6%-11.3%）^[4]。基于上述研究结果，2022年3月，奥拉帕利成为第一个被美国FDA批准用于治疗BRCA胚系突变晚期乳腺癌的靶向药物。

②评估遗传风险：《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》^[3]中提出，为了评估遗传风险，建议对相关高风险人群进行遗传咨询及胚系BRCA1/2基因检测。JAMA发表数据显示^[5]，BRCA1/2突变携带者至80岁时乳腺癌累积风险分别为72%（95% CI 65%-79%）、69%（95% CI 61%-77%）。乳腺癌发病率从成年后迅速增加，直至30～40岁（BRCA1突变携带者）、40～50岁（BRCA2突变携带者），保持相似恒定的发病率（每年20-30‰）直至80岁。

2、HER2基因

HER2+乳腺癌是异质性极为复杂的肿瘤，约4%的乳腺癌患者携带HER2基因变异，其中点突变发生率最高为2.0%~2.4%，且不同位点突变与不同的临床意义相关。

HER2点突变可能导致传统抗HER2治疗的获得性耐药，如L755S、V777L、D769Y等突变提示对曲妥珠单抗原发或继发耐药，L755S、D769Y、V842I等突变提示对拉帕替尼耐药，其中有p.L755S突变的患者表现出对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药^[3]。

3、PIK3CA、AKT、PTEN、CDK4/6基因

研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路在乳腺癌中广泛激活，促进了乳腺癌的发生发展^[6]。同时该通路激活也与内分泌治疗、靶向治疗的耐药密切相关。乳腺癌NCCN指南（2024 V1）推荐，对于PIK3CA或ATK1或PTEN突变的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者，二线治疗推荐Capivasertib联合氟维司群（Ⅰ级推荐）^[7]。此外，PIK3CA基因突变可作为预测ER+乳腺癌PI3Kα特异性抑制剂阿培利司疗效的敏感性标志物。

CDK4/6突变状态则能提示内分泌用药选择，且CCNE1高表达、Rb缺失、TK活性等在预测CDK4/6抑制剂疗效中也具有潜在价值。

4、ESR1基因

ESR1的基因状态可提示激素阳性乳腺癌患者治疗方案的选择和预后。

《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》^[3]指出，ESR1突变是ER+乳腺癌继发性耐药的重要机制之一，也是预后不良的指标。

2023年Journal of Clinical Oncology在线发表了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌生物标志物检测的ASCO指南更新，增加了ESR1突变作为指导HR+/HER2-晚期乳腺癌的生物标志物，推荐这部分患者进行常规检测^[8]。

规范的开展乳腺癌NGS基因检测对于乳腺癌的诊疗至关重要。传统的基因检测方法仅检测单一基因突变进而指导药物治疗，而高通量测序（NGS）技术可一次性检测多个基因，覆盖点突变、扩增、长片段缺失、融合等所有突变类型，提示多个潜在用药机会，能够高效指导乳腺癌的临床用药选择，在不同亚型乳腺癌中也有重要的参考价值。基于NGS的应用优势，乳腺癌NCCN指南（2024 V1）^[9]已对多种基因检测推荐使用NGS方法，如胚系BRCA1/2突变检测、PIK3CA/AKT1/PTEN突变检测、ESR1基因检测等。

世和基因乳腺癌基因检测产品可全面检测BRCA1/2及同源重组修复缺陷（HRD）状态、PI3K-mTOR信号通路、HER2、ESR1等相关基因变异，明确原发与继发耐药机制，并提供进一步靶向治疗方案；同步检测乳腺癌遗传相关基因，提示家族遗传风险，指导肿瘤早期预防。兼容多类型样本，为组织不可及患者，提供无创血液检测。