首都医科大学三博脑科医院携手世和基因：NGS揭示罕见低级别胶质神经元肿瘤分子特征

导读

低级别胶质神经元肿瘤（LGNTs）是一种相对少见的、同时包含神经元和胶质成分的肿瘤，WHO等级通常为1～2级。但由于其病理特征相对模糊、部分亚型极其罕见，LGNTs面临诊断困难、发生发展机制不明等诸多挑战。首都医科大学三博脑科医院齐雪岭教授团队与世和基因合作针对上述问题进行探索，研究结果于近日发表在神经科学和脑健康领域权威杂志Brain Communications。

研究内容

本研究纳入了2008年至2021年间在首都医科大学三博脑科医院治疗的19例患者组织样本，其中包括10例典型的胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）、4例黏液样胶质神经元肿瘤（MGNT）和5例形成菊形团的胶质神经元肿瘤（RGNT）样本。这三种LGNTs都非常少见，DNET发生率每年约为0.03例/10万人，MGNT迄今为止报道不足百例，RGNT尚无明确的流行病学数据。研究通过免疫组化、世和一号^®大Panel等技术对LGNTs的临床、基因组和发生发展机制进行了综合分析。

研究发现，LGNTs主要由单一基因变异如FGFR1、FGFR3、BRAF、PDGFRA等驱动，这些变异集中于RAS/MAPK通路，与常见的脑胶质瘤（如星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤）在基因变异谱上存在显著差异，后者常涉及IDH1/2、TP53、ATRX、TERT、EGFR和QKI等基因突变。此外，RAS/MAPK通路中的突变通常具有互斥性和高丰度特征，这表明LGNTs大多由单一变异驱动，而该变异很可能导致RAS/MAPK通路活性升高，进而增强细胞存活能力。

通过p-Erk1/2（RAS/MAPK通路活性的标志物）染色，研究者在所有DNET、MGMT以及4例RGNT样本中均观察到了强烈且弥漫的p-Erk1/2核染色，这充分说明LGNTs的基因变异主要通过激活RAS/MAPK信号通路发挥作用，增强细胞生存能力，这可能是其生物学特性的关键所在。此外，抗裂解caspase-3染色显示，LGNTs肿瘤细胞凋亡水平较低，进一步印证了其具有较强的生长潜力和存活能力。

图1. DNET、MGNT和RGNT的基因突变图谱及免疫组化染色结果

研究者运用多种免疫组化抗体，标记少突胶质细胞发育各阶段的特征，以探讨DNET、MGNT及RGNT肿瘤与少突胶质细胞发育路径的相关性。其中，SOX10与OLIG2作为少突胶质细胞的广谱标记，NG2与PDGFRA则特定于少突胶质细胞前体细胞（OPC），Nogo-A指示发育中的少突胶质细胞，ENPP6针对新生阶段，MBP则标记成熟状态。

研究结果显示，所有分析的肿瘤样本中均检测到OLIG2、SOX10、NG2及PDGFRA的表达，同时在少突胶质细胞样肿瘤细胞中观察到弥漫性Nogo-A胞浆染色。然而，所有样本的肿瘤细胞对ENPP6与MBP染色呈阴性反应，这提示肿瘤可能源自前体细胞发育过程中的异常，导致恶性转化，而非直接源于新生或已成熟的少突胶质细胞（图2）。

图2. DNET、MGNT和RGNT样本中不同发育过程的少突胶质细胞分子标志表达情况

综上所述，DNET、MGNT及RGNT肿瘤的主要基因变异激活了RAS/MAPK通路。在少突胶质细胞的发育阶段，此通路的异常激活可能会扰乱前体细胞的正常发育轨迹，促使其恶性增殖，并最终形成肿瘤（图3）。

图3. 少突胶质前体细胞RAS/MAPK通路异常激活形成DNET、MGNT和RGNT肿瘤示意图

结语

本研究基于世和一号^®大Panel卓越的检测性能和广泛的基因覆盖范围，全面揭示了低级别胶质神经元肿瘤的基因组改变。研究结果不仅加深了人们对这类少见、复杂脑肿瘤发生发展分子机制的理解，同时也为未来的个性化治疗策略提供了重要的理论依据。通过精准识别驱动基因（BRAF、FGFR1、FGFR3、PDGFRA等RAS/MAPK信号通路基因），一方面能够辅助LGNTs的精准诊断，另一方面在未来有望能够针对上述靶点实现靶向治疗，为患者带来更有效、副作用更小的治疗方案。

参考文献