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携手全球顶尖癌症中心:Tumor-naïve ctDNA监测可提早识别免疫治疗获益人群

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导语


玛格丽特公主癌症中心是多伦多大学的附属肿瘤医院,创立于1958年,在癌症治疗和研究方面的卓越贡献使它成为全球最顶尖的5大癌症中心之一。近日,世和基因与玛格丽特公主癌症中心Dr. Lilian Siu教授团队合作的一项研究成果发表在JCO子刊JCO Precision Oncology[1]

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免疫治疗作为一种新型的肿瘤治疗方法,有效患者往往可以取得长期生存获益,因此目前已有多种药物在不同癌种获批。但临床实际应用中,由于免疫治疗可能会出现延迟响应、假性进展和超进展等情况[2],导致传统的实体瘤疗效评价标准并不完全适用,因此如何在治疗早期进行准确的疗效评估仍待探索。


本研究运用世和一号®泛实体瘤大Panel对81例癌症患者免疫治疗前后血浆样本进行测序分析,探索基于Tumor-naïve策略监测ctDNA变化在免疫治疗早期评估疗效的可行性。研究结果证实,接受治疗的3-4周内,ctDNA mVAF(mean variant allele frequency,平均等位基因突变频率)的下降与治疗响应和更长的生存有关,且当ctDNA mVAF下降超过50%时,这种关联更为显著。


研究亮点


1、证实ctDNA动态监测可及早评估免疫治疗疗效,治疗3-4周内,ctDNA mVAF下降与治疗响应和更长的生存有关;


2、本研究中的ctDNA监测基于Tumor-naïve策略,即未检测患者组织样本,直接监测对比基线和治疗后ctDNA变化。研究结果证实基于Tumor-naïve策略的ctDNA监测可有效评估治疗疗效。


研究内容


研究对象为2017年12月-2020年3月在玛格丽特公主癌症中心参加LIBERATE临床研究的晚期实体瘤患者(图1),纳入其中81例具有治疗前(基线)和免疫治疗第二个疗程前(pre-C2)血浆样本的患者。患者涉及27个癌种,中位年龄58岁。大多数患者接受了至少一种PD-(L)1抑制剂(N=58, 71.6%)治疗。中位随访时间为10.3个月,中位OS和PFS分别为10.3个月和1.9个月。


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图1. 患者入组及研究流程图



ctDNA mVAF变化与PFS、OS、治疗响应显著相关


对81例患者的162例血浆样本进行ctDNA测序分析,122例样本(75.3%)中检出ctDNA突变。基线和pre-C2两个时间点的ctDNA阳性检出率分别为74%和76.5%。其中64例患者(79%)在两个采样点都检出突变,ctDNA mVAF在基线时为5.1% (0.5-57.5%),在pre-C2时为4.1%(0.2-55.6%)。


进一步分析64例患者pre-C2较基线mVAF变化发现,当以ctDNA mVAF是否下降(即mVAF变化 > 0%)分组时, mVAF下降的患者OS显著长于mVAF上升患者(mOS: 10.8 vs. 9.1个月; p=0.033)(图3A),与PFS的延长也显著相关(mPFS: 2.7 vs. 1.8个月; p=0.003)(图4A)。当以ctDNA mVAF下降 > 50%分组时,发现两组患者的OS(mOS: NR vs. 9.6个月; p=0.001)(图3B)和PFS(mPFS: 3.5 vs. 1.8个月; p<0.001)(图4B)差异更加显著。以ctDNA mVAF下降 >20%分组也观察到类似结果(图3C和4C)。


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图3. ctDNA mVAF变化(A) 0%、(B) −50%和(C) −20%分组与OS生存分析

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图4. ctDNA mVAF变化(A) 0%、(B) −50%和(C) −20%分组与PFS生存分析


进一步分析发现,ctDNA mVAF的变化同样与治疗响应相关。对比稳定/进展(SD/PD)患者,完全缓解/部分缓解(CR/PR)患者ctDNA mVAF均有所下降(p=0.001)(图5A)。当以ctDNA mVAF下降超过50%为阈值(cut-off)时,治疗响应的差异更为显著(图5B)。


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图5. ctDNA mVAF变化与影像学响应率相关性分析



ctDNA变化可能提示超进展、假性进展


对所有治疗2个月内进展的患者(N=49)进行超进展(HyperPD)评估,符合Matos和Caramella标准的超进展患者分别有9例和4例。相比于常规进展组(Normal PD),超进展组的ctDNA mVAF上升变化幅度更高,但在本研究中未观察到显著性差异(图6)。此外在基因组突变方面,与常规进展组相比,超进展组基线检出了更高的TP53突变发生率(77.8% vs. 32.4%, p=0.02)。


假性进展评估方面,有8例患者影像进展后更换治疗方案,停止免疫治疗,无法准确判断是否为假性进展。但其中有一例MSI-H子宫内膜癌患者,虽然在使用PD-L1检查点抑制剂后,因疾病进展停止免疫治疗,改换腹膜后淋巴结姑息性放射治疗,但该患者目前仍健在(OS=44.9个月)且无疾病迹象。而且,对该患者pre-C2采集的血浆进行检测发现,ctDNA mVAF显著下降,这提示该患者可能为假性进展。


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图6. 采用(A) Matos标准和(B)Caramella标准对超进展与非超进展患者进行mVAF变化分析


结语


本研究基于世和一号®大Panel检测,对81例患者免疫治疗前后血浆进行基因组分析,结合临床因素和疗效信息发现:血浆ctDNA变化可以作为免疫治疗早期的疗效评估生物标志物,根据一个疗程后ctDNA mVAF下降程度即可判断患者能否从免疫治疗中获益,为早期识别免疫治疗响应人群提供了有效指导。


精准医学检测先行。作为肿瘤NGS检测公司,世和基因以“肿瘤,不应是一场宣判”为愿景,致力于让优质的检测技术服务中国、乃至全球患者。从与国际知名药企签署战略合作,到原创NGS伴随诊断产品出海,再到参与多项国际性临床试验,世和基因的检测技术已得到国际精准医学领域的高度认可。


参考文献

[1]  Sanz-Garcia E, Genta S, Chen X, et al. Tumor-Naïve Circulating Tumor DNA as an Early Response Biomarker for Patients Treated With Immunotherapy in Early Phase Clinical Trials. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200509.

[2] Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, et al. Novel patterns of response under immunotherapy. Ann Oncol. 2019;30(3):385-396.


作者:趣知      审核:杏仁儿露       排版:Moro


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