导语
肿瘤突变负荷(TMB)是评估肿瘤患者是否适用于免疫治疗的关键生物标志物之一。现有的突变检测技术在实际运用中存在性能波动的可能，究其原因：一方面，不同人群在突变数量、种类、特征等方面存在差别，因此基于西方人临床队列设计的软件在处理中国癌症患者数据时需要调整；另一方面，癌症患者之间也存在个体差异，检测软件需要识别及适应这些差异。
西安交通大学王嘉寅教授团队与世和基因再度合作，创新性提出适用于中国人群的肿瘤突变负荷检测技术TMBstable，性能优越。近日，相关研究成果发表在生物信息学领域国际权威期刊Briefings in Bioinformatics（IF=9.5）[1] 。
研究内容
在癌症基因组学领域，变异检测技术已得到广泛发展。但由于不同基因组区域的异质性可导致检测误差，计数型生物标志物（如TMB）在检测准确性和阈值设定上可能产生波动。本研究提出了一种名为TMBstable的创新方法，该方法能够针对特定基因组区域动态选择最优变异检测策略。研究通过300例模拟样本和106例实际肿瘤样本对TMBstable进行性能验证，结果显示，与传统变异检测策略相比，TMBstable在所有性能指标上均表现出最低的变异系数和方差，凸显其检测稳定性，以及在分析计数型生物标志物方面的有效性。这是该团队继TMB阈值设定模型[2-3]后，又一创新性研究成果。
研究结果
1、采用元学习技术，突破性创新算法
与采用全样本统一策略的传统变异检测方法不同，TMBstable采用元学习框架，通过提取基因组区域的特定元特征，如序列深度和突变类型，动态选择最合适的变异检测策略，从而减少了样本与策略之间的不匹配，确保在各种样本中保持一致的性能。
图1. TMBstable整体架构
2、提高准确性，夯实稳定性
TMBstable能够减少异质测序样本间性能的波动，强调了在变异检测中维持性能稳定的重要性，特别是在设定免疫潜在获益人群高TMB阈值时，能确保不会因性能波动引起阈值偏离，导致潜在治疗受益者被排除在外。值得一提的是，当样本来源较为多样时，如不同癌种、不同种群患者，其基因组突变层面本身存在较大差异，TMBstable能够尽可能的减少这些差异对TMB计算影响，保持稳定的计算精度。
3、 临床验证扎实，应用潜力巨大
研究通过对300例模拟样本、60例真实肺癌样本和46例真实鼻咽癌样本进行不同策略的检测，验证了TMBstable在变异检测性能稳定性方面优于其他高级变异检测工具。更为关键的是，在肺癌和鼻咽癌队列中，TMBstable筛选出的高TMB人群，其总生存期显著较长，p值分别为0.01286和0.01971，而采用传统变异检测策略时并未观察到这一显著性。因此，TMBstable的高稳定性对于设定高TMB阈值至关重要，这对于指导临床患者选择免疫治疗方案具有重大意义。同时，TMBstable以其在不同特征的人群间能够保持检测稳定性这一巨大优势，极大地拓宽了临床应用场景，特别是在泛癌种、跨种群、多地区患者的免疫治疗获益人群的筛选中表现突出。
图2. 高TMB人群和低TMB人群生存曲线
A. 肺癌人群，TMBstable策略
B. 肺癌人群，传统策略
C. 鼻咽癌人群，TMBstable策略
D. 鼻咽癌人群，传统策略
结语
TMBstable的开发是癌症基因组变异检测领域的一个重要进步。该方法不仅在技术上创新，更在实际应用中展现了显著的优势，其准确性和稳定性的提高对于更精准地筛选潜在免疫治疗获益人群具有重要意义。同时，这一突破性创新方法未来可以扩展应用至更广泛的计数型生物标志物的检测，如同源重组缺陷、拷贝数变异负荷等，为更精准的肿瘤个性化治疗提供强有力的生物信息学技术保障。
专家简介
王嘉寅 教授
西安交通大学教授、博士生导师
西安市政协委员、十三届全国青联委员、陕西省青联委员、西安市青年联合会副主席
部级重点人才计划入选者、陕西省杰出青年科学基金获得者
曾获得西安交通大学“青年拔尖人才支持计划”资助
兼任陕西省医疗健康大数据工程研究中心副主任
王嘉寅教授及其团队
主要从事大数据驱动的医养贯通与全周期健康管理创新的研究和实践。主要包括：
针对肿瘤组学数据的数据质量管理与分析流程优化；
基于有限异质样本的疗效关联分析与治疗方案推荐；
面向诊疗康养全程的癌症演化预测与复发风险预警。
参考文献
1. Wang S, Zhu X, Wang X, et al. TMBstable: a variant caller controls performance variation across heterogeneous sequencing samples. Brief Bioinform. 2024;25(3):bbae159.
2. Wang Y, Lai X, Wang J, et al. A Joint Model Considering Measurement Errors for Optimally Identifying Tumor Mutation Burden Threshold. Front Genet. 2022;13:915839.
3. Wang Y, Lai X, Wang J, et al. TMBcat: A multi-endpoint p-value criterion on different discrepancy metrics for superiorly inferring tumor mutation burden thresholds. Front Immunol. 2022;13:995180.
4. Fang W, Ma Y, Yin JC, et al. Comprehensive Genomic Profiling Identifies Novel Genetic Predictors of Response to Anti-PD-(L)1 Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019;25(16):5015-5026.
5. Fang W, Ma Y, Yin JC, et al. Combinatorial assessment of ctDNA release and mutational burden predicts anti-PD(L)1 therapy outcome in nonsmall-cell lung cancer. Clin Transl Med. 2020;10(1):331-336.
作者：秦驼驼 审核：九月 排版：Moro
