肺神经内分泌肿瘤（L-NEN）是一种相对少见的肿瘤，起源于肺部神经内分泌细胞。2021年世界卫生组织（WHO）将L-NEN分为典型类癌(TC)、非典型类癌（AC）、小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC），其中AC占神经内分泌瘤(NEN)的2.5%，占肺癌的0.2%。由于肺AC发病率低，且缺乏充足的临床研究，因此，进展期肺AC尚无标准治疗方案。同时，在肺AC可靶向用药的驱动基因上也鲜有报道，前期虽有个案表明肺AC中有发现过ALK融合，但截止目前，尚未见过伴EGFR突变的肺AC报道。
近日，广东省人民医院、广东省肺癌研究所杨衿记教授团队采用世和基因196 Panel，发现全球首例携带EGFR L858R突变的肺AC患者，患者后续使用埃克替尼联合化疗，达到部分响应（PR），研究结果发表于JTO Clinical and Research Reports (JTO子刊)。
研究内容
一、患者诊断为肺AC
男，72岁，重度吸烟患者，无发烧、咳嗽、胸痛和其他任何症状。胸腹部CT检查时，显示右上肺有一个21mm病变，并伴有多个纵隔淋巴结转移，以及第十胸椎体和左椎弓骨破坏。支气管超声引导下（EBUS-TBNA）对R4淋巴结进行活检，提示为肺AC（图1A）。
图1. HE染色及IHC结果
二、基因检测发现EGFR L858R，联合用药疗效达PR
为确定更有效的治疗方案，使用NGS技术（世和196 Panel）对活检组织进行基因检测，发现EGFR L858R突变（AF为31.37%），并伴有TP53突变、KRAS扩增和RB1缺失（图2）。基于基因检测结果，患者接受埃克替尼联合4个周期伊立替康/顺铂（IP）化疗，第2个月时达到部分缓解（PR），4个月时确认PR，且血清癌胚抗原（CEA）水平显著下降，后续使用埃克替尼继续治疗（图3）。5个月后，患者持续PR，PET-CT提示右上肺病灶F-18代谢未见异常，但R4淋巴结等病灶F-18高代谢，为病理确诊及更好地控制疾病，患者行右上肺叶前段和纵隔淋巴结的楔形切除术。
图2. 肿瘤标志物及NGS检测结果
图3. 患者治疗史及影像评估
三、术后病理诊断SCLC，NGS检测提示EGFR L858R突变丰度降低
有趣的是，患者术后病理诊断为SCLC（图1B/C）。NGS检测结果显示患者仍携带EGFR L858R突变（AF较基线组织下降至13.30%），且KRAS扩增和RB1缺失均已消失（图2），患者继续采用埃克替尼进行治疗，并进行随访。
结语
本研究通过NGS技术（世和196 Panel）发现首例携带EGFR L858R突变的晚期肺AC患者，接受EGFR TKI联合化疗治疗后，持续6个月PR，并达到手术标准。因此，本病例的报道提示，在少见癌种中依然有部分患者具备更多治疗方案探索的可能性，而精准治疗得益于精准检测，NGS等高灵敏度的检测手段将更有利于个体化治疗方案的制定，为少见癌种患者带来更多生存获益。
参考文献
Chen Y Q, Li Y F, Zhang C Y, et al. Response to Icotinib Plus Chemotherapy in Pulmonary Atypical Carcinoid Harboring the EGFRL858R Mutation: A Brief Report[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2021.
