【IF 9.3】世和携手王佳蕾教授：全面揭示ROS1+NSCLC靶向治疗耐药机制

导语

ROS1重排是肺癌的致癌驱动因素之一，在约1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）中被检出。目前克唑替尼和恩曲替尼已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC，显著改善了患者预后，但多数患者仍不可避免地出现获得性耐药，给NSCLC的治疗带来新的挑战。

近日，复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授团队与世和基因合作，利用百迈康^®Panel全面揭示了ROS1阳性NSCLC靶向治疗的耐药机制，首次报道了4种ROS1激酶结构域耐药突变，并通过分子动力学模拟与TKI的结合能力，为该类患者的精准治疗提供依据。相关研究成果已发表于Clinical Chemistry（IF=9.3）。团队赵欣旻教授和张馨医生为文章第一作者，王佳蕾教授为通讯作者。

值得欣喜的是，该项研究还有幸入选了Clinical Chemistry杂志的Editor's Choice，Dr. Mitchell S. von Itzstein和Dr. David E. Gerber在评论中高度赞扬本研究意义非凡，对ROS1融合NSCLC这一罕见分子亚型的精准治疗具有重要的指导价值。

研究亮点

1、ROS1阳性NSCLC患者TKI耐药机制最大样本量队列研究；

2、不同ROS1融合亚型NSCLC患者接受克唑替尼治疗疗效及耐药机制均存在差异；

3、不同TKI耐药机制存在差异，洛拉替尼富集多重耐药机制；

4、研究发现了4种ROS1阳性患者TKI新型耐药突变（ROS1 L2010M、G1957A、D1988N、L1982V），并通过分子动力学模拟与TKI的结合能力。

研究结果

本研究回顾性纳入107例在克唑替尼或洛拉替尼治疗后疾病进展的ROS1阳性（经FISH/ARMS-PCR/NGS确认）晚期NSCLC患者，分别采集基线（N=50）、克唑替尼耐药后（N=91）和洛拉替尼耐药后（N=21）的组织或血浆样本进行NGS检测明确潜在耐药机制，并通过分子动力学模拟新型获得性ROS1耐药突变与TKI的结合能力。

研究路线图

在107例接受克唑替尼一线TKI治疗的患者中，与携带其他ROS1重排类型的患者相比，携带CD74-ROS1和SLC34A2-ROS1重排的患者接受克唑替尼一线TKI治疗具有更长的PFS（p<0.001；图1A），检出更多明确的耐药突变（图1B）。此外，携带TP53突变的患者接受克唑替尼治疗后PFS更短（p<0.001；图1C），但在洛拉替尼组中未见差异（p=0.460；图1D）可能受限于患者数量较少。以上结果提示，通过基因检测明确不同类型的ROS1重排和共突变图谱有助于指导临床治疗决策。

图1. A&B不同ROS1融合伴侣类型对克唑替尼治疗疗效影响不同，且耐药机制不同；C&D TP53突变影响克唑替尼治疗疗效，但对洛拉替尼影响不显著

对91例克唑替尼耐药样本进行NGS分析，共39例（43%）检测到ROS1继发耐药突变，其中ROS1 G2032R（36%）是最常见的突变，其次是G2101A （2%）、L2010M（2%）和L1951R（2%）。另外13例（14%）样本检出旁路或下游信号通路激活，包括MET突变（2 %）、KRAS突变（3%）、PIK3CA突变（3%）和NF2突变（2%）。同样对21例洛拉替尼耐药样本进行分析，G2032R（52%）也是最常见的ROS1继发耐药突变，其他的脱靶耐药机制包括MET扩增（14%）和PTEN突变（5%）（图2）。因此，对于携带ROS1重排的NSCLC患者，应在其耐药时进行组织或液体活检明确耐药原因，指导后续治疗方案选择。

图2. ROS1阳性患者TKI耐药机制

研究在ROS1阳性患者TKI耐药后样本中共鉴定出4种新发ROS1突变（L2010M、G1957A、D1988N、L1982V）。分子动力学模拟结果显示，ROS1 L2010M突变产生空间位阻效应影响克唑替尼、洛拉替尼、恩曲替尼和卡博替尼与ROS1蛋白结合（图3）。此外，ROS1 G1957A、D1988N和L1982V对洛拉替尼和恩曲替尼可能敏感，ROS1 D1988N和L1982V 对卡博替尼可能敏感。以上结果表明NGS技术在发现新型潜在耐药机制上具有优势，且为耐药后治疗选择提供了依据。

图3. ROS1 L2010M突变与克唑替尼和洛拉替尼的分子动力学模拟

结语

本研究全面揭示了ROS1阳性NSCLC靶向治疗的耐药机制，并通过分子动力学模拟新型ROS1继发耐药突变与TKI的结合能力。这些发现进一步强调了重复活检和基因检测对后续治疗管理的重要性。

参考文献