【IF=15.3】江苏省人民医院携手世和基因：NGS揭示早发肠癌分子特征

随着治疗策略的不断演进，结直肠癌（CRC）的临床多样性促使我们深入了解其分子特征，以优化治疗。其中，早发性结直肠癌（EOCRC）指的是50岁以下个体发生的结直肠癌，近年来发病率逐渐上升，且预后较差。

江苏省人民医院孙跃明教授团队与世和基因合作，深入研究早发性结直肠癌与晚发性结直肠癌（LOCRC）的分子特征，比较两者的差异。研究旨在全面挖掘EOCRC的潜在发病机制，以确定针对EOCRC的特定治疗靶点。相关研究成果已发表在International Journal of Surgery（IF=15.3）。

研究亮点

1、跨越十年的大样本量研究（n=11,344，其中EOCRC 578例，LOCRC 10,766例），结果具有代表性。

2、首次从分子病理学角度理解EOCRC与LOCRC之间的生物学差异。

3、EOCRC患者具有更高的MSI-H发生率、肿瘤突变负荷和PD-L1表达，这提示其或可从免疫治疗中获益。

4、NGS揭示了EOCRC及LOCRC患者的基因组信息，为个性化治疗策略的开发提供了依据。

研究内容

研究纳入了2003年至2022年间在江苏省人民医院接受治疗的11,344例结直肠癌患者，包括578例EOCRC和10,766例LOCRC。通过免疫组化测量PD-L1表达，并使用毛细管电泳确定微卫星不稳定性（MSI）。180 例EOCRC和90例LOCRC肿瘤组织标本行世和一号^®大Panel检测，以获得肿瘤特有基因突变，TMB等分子特征信息。

通过比较临床特征（表1）发现，EOCRC较LOCRC，I-II期肿瘤占比较高，低分化肿瘤占比较高，粘液腺癌和印戒细胞癌占比较高，这一结果表明，EOCRC具有更早的TNM分期，更低的肿瘤分化程度和更差的组织学类型。

表1. ECOCRC及LOCRC临床特征

EOCRC中MSI-H的发生率为10.2%，而LOCRC的发生率仅为2.2%（表2），这一结果表明，EOCRC中MSI-H发生率显著高于LOCRC。此外，MSI-H型EOCRC多为I-II期，低分化肿瘤和粘液腺癌。

表2. EOCRC与LOCRC不同MSI状态临床特征

对比MSI-H亚型的EOCRC和LOCRC发现，EOCRC在FGFBR2、PBRM1、RNF43、LRP1B、FBXW7、ATM和ARID1A基因上的突变频率更高（图1）。

图1. MSI-H型EOCRC与LOCRC的突变差异

再者，对比EOCRC中的MSI-H与MSS亚型发现，在MSI-H亚型中，突变频率最高的基因包括ARID1A、ATM、FAT1、FBXW7和KMT2B（图2）。

图2. 在EOCRC患者中MSI-H与MSS的突变特征差异

研究显示，在MSI-H型EOCRC和LOCRC患者中，TMB显著升高。值得注意的是，EOCRC MSI-H和MSS型患者TMB均显著高于EOCRC MSI-H和MSS型患者。同时，EOCRC肿瘤组织中PD-L1表达水平也显著高于LOCRC，其中MSI-H型EOCRC患者PD-L1表达水平最高（图3）。

图3. 不同微卫星状态下EOCRC与LOCRC的TMB及PD-L1状态

进一步研究分子病理特征与临床预后发现，在LOCRC队列中，MSS型预后最差，而MSI-L型较好，MSI-H型最好，表明MSI状态与患者预后之间存在显著关系。尽管在EOCRC队列中没有观察到统计学上的显著差异，但OS和PFS的数据趋势表明，MSS型相比MSI-H型显示出相对较差的预后（图4）。

图4. 患者MSI状态与生存预后的关系

结语

本研究通过对比EOCRC和LOCRC患者的临床和分子特征发现，EOCRC更容易处于较早的TNM分期，但低分化肿瘤占比高，且组织学类型较差。尤其值得注意的是，EOCRC的MSI-H发生率显著高于LOCRC，并且与更高的TMB和PD-L1表达相关。这些发现为个性化治疗策略提供了潜在靶点。此外，研究还强调了MSI状态在结直肠癌预后中的重要性。该研究结果明确指出，基于年龄的分子差异定制治疗方案有望改善EOCRC患者的疾病管理。

参考文献