【IF 40.8】中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授与世和基因合作：液体活检助力复发/难治结外NK/T细胞淋巴瘤表观免疫疗效监测

导   语

结外自然杀伤T细胞淋巴瘤（ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种特殊亚型，具有高度异质性和侵袭性。复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（RR-ENKTL）预后较差，5年生存率不足30%。PD-1单抗在治疗RR-ENKTL中显示出一定的疗效，但为了提高患者的完全缓解率（CR）和缓解持续时间（DOR），临床研究人员正在积极探索创新的联合疗法和潜在的生物标志物。

SCENT是中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队牵头的一项开创性Ⅰb/Ⅱ期临床研究，旨在评估信迪利单抗联合西达本胺治疗RR-ENKTL的安全性和有效性。研究团队还与世和基因合作，采用血默胜D™进行了探索性的生物标志物分析。研究成果已于近日发表在国际顶级期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8），引起了广泛关注与讨论。

研究亮点

1、SCENT研究首次证实了PD-1单抗联合（HDAC抑制剂）西达本胺治疗RR-ENKTL的安全性和有效性：明显延长有效患者的远期生存。

2、动态血浆ctDNA和EBV-DNA的组合为RR-ENKTL患者的疗效监测和预后评估提供了新的生物标志物。

研究内容

研究于2017年3月29日至2020年8月26日期间，共纳入了38名来自6家机构的18-75岁经组织学确诊并接受过标准治疗后复发/难治的ENKTL患者（WHO分类）。研究包括两个阶段：Ⅰb期和Ⅱ期扩展期。

Ⅰb期，患者接受每周2次递增剂量的口服西达本胺(20、25和30mg)，同时每21天静脉注射一次固定剂量的200mg信迪利单抗。

Ⅱ期，患者每21天接受固定剂量的200mg信迪利单抗+西达本胺(RP2D)。CR或PR患者继续联合治疗，直到疾病进展、死亡、无法耐受毒性或撤回同意，最长12个月(18个总周期)。

方案对剂量调整、疗效评估、安全性分析、用药前准备等进行了说明（图1）。另外对患者组织样本进行PD-L1表达水平检测，并对治疗前和治疗后每两个周期的血浆样本进行ctDNA NGS检测和EBV DNA检测。

图1. 患者的整体情况和具体去向

所有患者均纳入安全性分析，意向治疗人群(n=37)包括31例疗效可评估、接受Ⅱ期推荐剂量(RP2D)的患者，中位年龄43岁，25例(65.8%)筛查时为Ⅲ-Ⅳ期，22例(57.9%) PINK-E评分≥3，17例(44.7%)既往接受过≥2线全身治疗。从末次治疗到本研究的中位时间为6.5个月。14例(36.8%)从末次治疗到入组的中位间隔时间小于3个月。

研究中位随访时间为38.7个月。在22例缓解患者中，中位至缓解时间(TTR)为1.5个月，中位DOR为25.3个月。接受治疗人群的中位无进展生存期（PFS）为23.2个月，中位总生存期（OS）为32.9个月 (图2a, b)，36个月OS和PFS率分别为47.4%和38.8%。获得CR或部分缓解(PR)的患者的生存率明显优于疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)的患者(图2c, d)。

图2. 研究者评估生存结果

安全性分析结果显示，38名患者报告了治疗相关不良事件。最常见的≥3级不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少（28.9%）和血小板减少（10.5%）；18例（47.4%）患者报告了免疫相关不良事件（irAEs），包括4级中毒性表皮坏死和间质性肺炎，最常见的免疫相关不良反应为1级甲状腺功能减退和皮疹；没有研究药物相关的死亡病例。

在28例可获得组织PD-L1检测结果和外周血ctDNA、EBV DNA检测结果的患者中，有17例PD-L1表达超过25%，18例PD-L1 CPS高于32.5；治疗前血浆ctDNA中常见 (>10%) 突变包括STAT3 (n=9)、BCOR (n=7)、DNMT3A (n=5)、ARID1A (n=4)、DDX3X (n=4)、KMT2D (n=4)、TP53 (n=4)、CHEK2 (n=3)和FAT1 (n=3)。此外，研究者对血浆中检测到的基因变异进行单因素分析发现，STAT3基因野生型患者，PFS和OS显著优于突变型患者，经过多因素分析确认，STAT3是一个独立预后因素。

图3. 基线ctDNA TMB，STAT3基因变异与OS、PFS预后的关系

研究进一步对28例患者167份血浆样本进行ctDNA分析，并对治疗后一年内血浆EBV DNA进行定量分析。结果显示，信迪利单抗联合西达本胺治疗过程中，EBV-DNA和ctDNA阳性患者的PFS和OS显著更差（图3a-d），血浆ctDNA和EBV-DNA双重阴性（DN）患者预后最佳，单一阳性（OP）次之，双重阳性（DP）最差(图3e-f)。动态血浆ctDNA结合EBV-DNA比单独ctDNA或EBV-DNA可以更好地预测预后，动态监测ctDNA和EBV-DNA可能有助于早期识别治疗无效患者，并指导临床决策。

图3. 血浆EBV-DNA、ctDNA的动态变化与OS、PFS预后的关系（DN:double negative; OP:one positive; DP:double positive）

结   语

SCENT研究长期随访结果表明，信迪利单抗联合西达苯胺的安全性可控，并首次在RR-ENKTL患者中获得了令人鼓舞的CR率、DOR和远期生存。研究结果为RR-ENKTL提供了极具希望的全新治疗模式，填补和丰富了表观免疫联合方案在淋巴系统肿瘤治疗中的有效性和安全性数据。研究中基线血浆TMB，STAT3基因突变提示患者预后；动态血浆ctDNA和EBV-DNA的探索性生物标志物评估显示，这两种标志物的组合对于预测患者预后具有重要作用，比单独使用ctDNA或EBV-DNA具有更高的预测准确性，该探索为RR-ENKTL患者的治疗效果和预后评估，以及监测提供了新的生物标志物。

参考文献