世和学术 | NGS助力构建多灶性肺腺癌鉴别诊断新模型

导语

多灶性肺腺癌（MLA）分为多原发肺腺癌（MPLAs）和肺内转移癌（IPMs）两种，准确区分两种不同类型的疾病，在临床病理分期和后续治疗中具有重要意义。临床工作中，多灶性肺腺癌的鉴别诊断，无论是对病理学家还是临床医生都非常具有挑战性。

中国医科大学附属第一院胸外科许顺教授团队与世和基因合作，采用世和一号^®大Panel检测，分析pN0M0多灶性肺腺癌分子突变特征，同时结合组织学特征，开发了一种基于NGS，可准确鉴别多原发肺腺癌和肺内转移癌的新模型。相关研究成果已发表Journal of Pathology Clinical Research（IF=4.373）。

研究亮点

1、基于NGS检测结果，初步建立基因相似性评分模型，尝试区分多原发肺腺癌和肺内转移癌。

2、NGS评估标准进一步结合组织学评估，可更加准确地鉴别多原发肺腺癌和肺内转移癌。

研究方法

研究纳入了45例经组织学评估（Comprehensive Histologic Assessment，CHA）为pN0M0的多原发肺腺癌（101对病变样本）和5例肺内转移癌（14对病变样本），进行世和一号^®大Panel检测。同时选取197例单病灶肺腺癌（随机病变样本）NGS测序数据进行外部验证。

研究结果

在45例MLA患者中，女性32例，男性13例，根据影像学分型，可分为三组：31例（68.9%）为多发磨玻璃结节（multiple-GGN），即病灶表现为纯GGN或混合GGN；9例为实性GGN；5例为多发实性病变。

表1. 多灶性肺腺癌患者临床病理特征

研究者对45例多原发肺腺癌组织和15例肺内转移癌组织进行NGS检测，发现多原发组织中突变频率最高的基因为EGFR（63.3%）、TP53（26.6%）、BRAF（18.0%）、KRAS（14.8%）、TERT（8.6%）、PIK3CA（7%）和ERBB2（6.2%）（图1A）。肺内转移癌组织显示出相似的基因谱，EGFR（73.3%）、TP53（66.7%）、NFE2L2（33.3%）和TERT（26.7%）突变频率最高（图1B）。45例多原发肺腺癌基因改变以非同义突变为主，50%以上患者具有共同的非同义突变，其余患者无共同的非同义突变（图1C）。

图1. pN0M0多原发肺腺癌基因突变特征（A）；肺内转移癌基因突变特征（B）；45例患者113个病变的体细胞突变分布（C）

基于NGS检测结果，使用基因相似度评分和非同义共突变数量构建初步NGS模型：基因相似度评分≥0.4可有效区分多原发肺腺癌和肺内转移癌（表2）。使用基因相似度评分模型，对197例单病灶肺腺癌配对样本进行分析，有效鉴别96.9%配对肿瘤患者为多原发肺腺癌。进一步使用该模型对45例pN0M0多原发肺腺癌配对样本进行鉴别，14对样本被归类为肺内转移癌，其中7例存在误诊。

表2. 肺内转移癌基因相似度评分

使用非同义共突变数量和基因相似性评分的同时，结合组织学评估结果（图2A），优化NGS模型，对单病灶肺腺癌配对样本均完成正确分类（图2B）。

图2. 优化后的NGS模型示意图（A）；使用优化后的NGS模型鉴别已知MPLAs（B）

45例组织学评估为pN0M0的多原发肺腺癌，中位随访时间为20个月。使用初步NGS模型，10例患者被归类为IPM，其无进展生存期（PFS）明显低于其余35例患者（p=0.0026；图3A）。使用优化后的NGS模型，5例患者被诊断为IPM，MPLA和IPM之间PFS分离更为明显（p<0.0001；图3B）。

图3. 初步NGS模型PFS图（A）；优化后NGS模型PFS图（B）

结语

多灶性肺腺癌的临床治疗难点是对多原发肺腺癌或肺内转移癌进行鉴别，目前尚无明确的指南或方法，容易造成误诊和误治。本研究开发了一种基于NGS检测结果的新模型，可准确区分多原发肺腺癌和肺内转移癌，其结果与临床预期一致，证实了NGS可作为传统CHA诊断的补充。通过提高多灶性肺腺癌的鉴别诊断率，更好地指导治疗方案，提升预后预测的准确性。

参考文献