肠癌MRD知多少：你关心的都在这里了

结直肠癌根治性手术之后，很多患者会遇到这样的问题：为什么我体内的肿瘤都已经被切除了，可我还是要继续接受治疗呢？这是因为临床医生在进行手术时，只能切除肉眼可见的肿瘤块，患者体内可能会有一些肉眼或影像学无法看见、不能被手术清除的肿瘤细胞残留，比如存在于血液或者原发病灶周围的肿瘤细胞。这些手术后残余的肿瘤细胞被称为MRD（Minimal Residual Disease，微小残留病灶）。

MRD的存在很有可能会造成结直肠癌“死灰复燃”。结直肠癌复发转移相关数据显示，接受手术治疗的I-II期结直肠癌患者中约有10%~15%会在5年内出现复发或转移^[1-2]。而术后3-7天MRD检测阳性的结直肠癌患者复发风险比阴性患者高10.98倍^[3]！

因此，在进行手术切除之后，高复发风险的高危患者仍然需要接受辅助治疗以杀死可能存在的残留肿瘤细胞，降低肿瘤复发的风险。

在结直肠癌根治性手术中，临床医生会切除距离肿瘤至少5cm左右的肠管，然后清扫周围的淋巴结，最后再将手术切除的病理组织拿去病理科化验，如果切除边缘没有发现肿瘤细胞，那么就说明肉眼可见的肿瘤细胞都已经被切除。但是构成MRD的肿瘤细胞数量可能很少，不会有任何体征或症状，甚至无法通过显微镜观察、肿瘤标志物检测等传统方法侦测到。如果想要在手术后到复发前的时间窗口内提前从众多健康细胞中检测到MRD，就需要更高灵敏度的检测方法。

以往，临床医生只能通过肿瘤细胞浸润程度、组织学分化程度等临床病理危险因素来判断患者术后复发风险的高低，进而指导患者是否需要进行辅助治疗。而术后包括PET/CT、CT、磁共振、彩超等在内的一系列影像学复查，能够发现的也都是已经长起来的、可观测的病灶组织。

随着检测技术的日益成熟，我们发现肿瘤细胞在坏死、凋亡或分泌外排体时会向血液中释放ctDNA（circulating tumor DNA，循环肿瘤DNA），其携带全面的肿瘤基因信息。并且随着肿瘤生长速度的加快，ctDNA的释放量也会越来越多。

这就意味着，我们可以抽取外周血等体液样本，在分子层面识别肿瘤特有的DNA，进而对患者的肿瘤残存情况做出精确的判断，并以此来预测肿瘤复发风险。这就是现在常说的ctDNA-MRD技术。

目前的研究表明，持续的ctDNA-MRD动态监测还可以比传统影像学检查提前5.01个月发现患者的复发^[3]。肿瘤的早诊早治对于提高肿瘤的整体疗效是极其关键的，早诊早治不仅包含初次诊断时的早诊早治，也包括了复发和转移肿瘤的早诊早治，因此，平均5个月以上的预警时间窗是极其难得的。通过ctDNA-MRD检测，可以提醒患者更早地采取治疗措施以降低复发的风险。

近期，一项国际大型干预式前瞻性研究证明，术后第4周、第7周ctDNA检测阴性的II期结肠癌患者不进行化疗的3年无复发生存率与接受化疗的患者相当^[4]，这意味什么？说明有相当多的患者在术后其实不必接受治疗，就能达到和治疗一样的康复效果。通过MRD监测，可以帮助这部分患者免去不必要的辅助化疗，从而避免过度化疗带来的毒副作用和经济负担。

对于接受新辅助放化疗的局部晚期结直肠癌患者，ctDNA动态监测可预测新辅助放化疗治疗缓解和疗效，ctDNA清零，提示病理完全缓解的可能性更高^[5]。

而对于一些无法获取肿瘤组织、转移性复发的晚期肿瘤患者，ctDNA-MRD可以利用非侵入性取样的外周血、胸腹水、脑脊液等多种体液样本获取肿瘤相关信息，进行靶向治疗耐药性突变和治疗疗效的监测，从而更好地实现精准治疗。

除此之外，国内外多项临床指南和专家共识也肯定了ctDNA检测在术后复发风险监测、疗效预测、辅助治疗决策等方面的应用价值，可以帮助患者实现从肿瘤早中期到晚期的全程管理。

2021 v2版结直肠癌NCCN指南的讨论部分，已经写明MRD（ctDNA）检测能够评估肠癌的复发风险^[6]。

何时检测MRD需根据临床医生对病情的综合评估而定。研究显示，相比于单次的MRD检测，在手术前、手术后7天到1个月后，以及后续随访期间进行MRD动态监测更能反应治疗的效果和病情的现状，提示复发风险，指导治疗。

任何一种癌症的治疗都是长期的过程。一场“胜仗”过后，患者切莫掉以轻心，一定要定期去医院复查，以便能够及时发现转移或复发，及时采取正确的措施，防止病情恶化。