如何快速识别MRD产品性能

前言

不知不觉，《MRD技术系列解析》科普专题已经来到了最后一期。我们在前几讲中分别对MRD的技术要点进行了详细解析，相信大家现在已对关键技术细节有了一定了解。而市面上MRD检测产品五花八门，性能良莠不齐，我们该如何快速识别产品优劣呢？今天，我们将就评估MRD临床实际性能的重要参数、最优的临床意义，以及不同应用场景需求展开讨论，希望能帮您快速客观地选择性能优异的MRD产品。

浅谈炙手可热的MRD技术

MRD技术系列解析（一）：单点突变灵敏度

MRD技术系列解析（二）：监测突变数量

MRD技术系列解析（三）：背景噪音干扰

如何快速识别MRD产品性能

评估MRD临床应用性能的重要参数

及其实际价值

前几篇科普文章向大家介绍的单点突变灵敏度、监测突变数量等概念更多侧重于技术层面。而实际应用于临床实践，除了技术层面的指标，我们还可以通过临床MRD检测最关心的问题，进一步判断其性能的好坏。事实上，从临床角度出发，专家和医生更关心的问题可总结为如下4点：

• 是否所有复发患者都是MRD阳性？

• 是否所有不复发患者都是MRD阴性？

• 是否所有MRD阳性患者都复发？

• 是否所有MRD阴性患者都不复发？

而这4个问题也恰恰对应了医学统计学衡量技术好坏的4项指标，接下来就让我们一一解读。

1、是否所有复发患者都是MRD阳性？优秀的MRD检测，应尽可能将所有复发患者提前评估为MRD阳性，避免出现漏检情况。此刻正在探讨的其实就是敏感性指标【敏感性=真阳性/(真阳性+假阴性）】。例如CALIBRATE-CRC研究，23例早中期肠癌术后复发患者中，有19例在多次动态追踪中出现MRD阳性，故该研究多点MRD敏感性为82.6%（19/23）^[1]。敏感性反映了MRD技术对疾病状态的正确判断能力，如果敏感性较低则存在较高的漏诊风险，从而使患者错失最佳治疗时机。

2、是否所有不复发患者都是MRD阴性？相应地，在MRD检测的过程中，同样希望所有不复发的患者都被准确地评估为MRD阴性，不存在误判。此刻要关注的其实就是特异性指标【特异性=真阴性/(真阴性+假阳性）】。例如TRACERX研究，术后多点血浆监测发现，23例未复发NSCLC患者中仅1例MRD阳性，特异性为96%（22/23）^[2]。如果特异性较低则存在误诊风险，可能因假阳性结果使患者接受过度治疗。

3、是否所有MRD阳性患者都复发？在临床实际应用中，如果检出的MRD阳性患者最终有很多并未出现复发，那MRD检测性能显然不佳。这一问题对应的正是统计学指标阳性预测值（positive predictive value, PPV）【PPV=真阳性/(真阳性+假阳性）】，即检测阳性有多大概率能预测真实微小残留病灶。例如，21例术后1个月（±7天）MRD检测为阳性的NSCLC患者中，17例在随访中复发，4例未复发，则PPV为81%（17/21）^[3]。PPV帮助判断检出阳性患者是否真实存在微小残留病灶，与特异性有相似之处，都关注到了假阳性所带来的误诊。较低的PPV反映了MRD阳性患者实际上并不存在残留病灶，有过度治疗的风险。

4、是否所有MRD阴性患者都不复发？相反地，如果患者MRD检测为阴性，那是不是就代表患者一定不会复发呢？这时阴性预测值（negative predictive value, NPV）可以帮助我们判断【NPV=真阴性/(真阴性+假阴性）】，即检测阴性有多大概率能判定为非MRD。例如，CALIBRATE-NSCLC前瞻性研究，通过多点监测早中期肺癌患者术后MRD状态，57例MRD阴性患者中有50例未复发，则NPV为87.7%（50/57）。NPV关注MRD阴性患者是否还存在残留病灶或复发的可能，较低的NPV可能说明存在漏诊，从而耽误及时治疗。

评估MRD临床应用性能的重要参数

简而言之，敏感性/特异性是MRD检测产品性能的参考指标，对产品选择有重要影响；而PPV/NPV是MRD检测结果的参考指标，在固定产品中，对结果解读起重要的参考作用。

因此，除了单点突变灵敏度、监测突变数量等技术指标，关注MRD产品的性能验证或者临床研究数据，评估上述4个问题的性能指标，也可以帮助我们快速直观地评估MRD性能好坏。

临床关注的MRD性能参数

随应用场景有所差别

通过以上评价指标，我们该如何选择最优的MRD检测呢？所谓最优，需要精准识别出所有存在残留病灶、具有复发风险的患者，实现对其的及时干预和密集监测；与此同时，还需甄选出复发风险低的患者，使其在保证生存期的前提下实现减疗。

在不同的临床实践场景下，专家和医生通常会提出不同的需求。

1、根治性治疗后的高危识别：完成手术等根治性治疗后，临床希望识别存在残留病灶的患者，以细化预后并提前发现疾病复发。此时就要求MRD检测有更高的敏感性，才能指导临床实行密切监测并加以干预。譬如吴一龙教授团队研究中回顾性观察47例术后复发的NSCLC患者，发现术后首次（1个月±7天）检测MRD敏感性为36.2%，而术后持续动态监测敏感性升至87.2%^[3]。由此可见，选择敏感性高的检测产品对高复发风险患者的识别具有重大价值。

2、根治性治疗后的缓解与风险评估：进行新辅助治疗的早期患者、根治性放化疗的局晚期患者，在治疗后如果达到ctDNA清零的状态预示着更好的疾病缓解与更低的复发风险。此时，我们需要一个高特异性的MRD检测产品，为临床准确评估患者的疾病状态。如章真教授团队研究发现，通过nCRT治疗后判定为cCR但MRD阳性的局晚期直肠癌患者，单纯采用W&W策略可能会增加复发风险^[4]，假阳性带来的干扰会导致临床对患者状态的错误解读。此时对MRD检测产品的特异性就提出了要求。选择高特异性的MRD检测，能降低假阳性带来的误判风险，让临床试验结果更加可靠。

3、加强治疗的决策制定：根治性治疗或常规治疗周期完成后MRD阳性的患者，是否仍需要加强治疗？此时临床更多会关注所采用的MRD产品的PPV。高PPV的MRD检测是避免无效过度治疗的关键，对于确认患者微小残留病灶的真实存在，确保后续治疗是否必要具有重大参考价值。

4、减少治疗的决策制定：相反，如果临床考虑给患者减药，避免对低危患者过度治疗，我们会希望MRD检测产品有较高的NPV。如DYNAMIC研究对II期肠癌术后MRD阴性的患者仅进行观察，免除辅助化疗，研究发现MRD指导下的整体化疗比例相比于临床标准化疗减半（15% vs. 28%），且不影响生存^[5]。这样的减药探索，就要求有较高的NPV来确保对MRD阴性的准确识别，临床对于患者的减疗决策制定才更为把握。

如何精准识别MRD产品

临床真实世界验证为最强证明

目前，基于血浆ctDNA基因组特征的MRD检测已迅速兴起。除了监管部门的批准以外，各大产品也都积极进行临床试验以证实其临床性能，多项重磅研究相继亮相。而在国内，目前尚无基于NGS评估的MRD产品获批上市。技术性能的验证只有临床真实世界研究能够证明。因此，临床医生需根据不同的诊疗场景需要，优先考虑经过临床性能验证且有相应重磅科研成果发表的检测产品。

世和基因布局MRD检测多年，深挖肿瘤液体活检技术，目前基于MRD检测技术已有8篇（累计影响因子147分）研究成果发表在国际顶尖期刊（见文末相关阅读），研究覆盖国内多个高发癌种，多项研究为不同癌种的国内首个大型前瞻性临床研究，引领国内MRD检测发展。在检测技术优化方面，世和基因早在2016年就将ctDNA液体活检应用于临床，此后又在国内率先推出ATG-seq新一代超高灵敏度液体活检技术，结合分子标签、生信抛光等技术，大幅度提高ctDNA检测灵敏度。近年来，世和正将MERCURY多组学技术应用于MRD研究，持续探索MRD检测的更优模式。目前多项研究数据证明了结合世和MERCURY多组学技术的液体活检可预测疗效及复发风险，进一步提升MRD检测性能。

结语

对于围术期肿瘤患者而言，MRD已然成为热门预后标志物，检测技术的好坏可直接影响后续治疗方向。世和基因作为国内肿瘤精准医学头部企业，时刻关注临床需求，通过积极的技术探索、临床验证，以及技术的不断优化升级，为临床医生和患者提供可信赖的检测服务。

参考文献

世和基因CALIBRATE系列围术期MRD研究成果：

【IF=37.3】CALIBRATE-LC-CRT研究登陆Mol Cancer，液体活检助力NSCLC精准放化疗

【IF=28.5】国内首个多中心前瞻性肠癌MRD大型研究数据发表

【IF=28.5】世和MRD又一重磅：更优肺癌术后复发监测方案

【IF=16.6】世和肺癌围术期MRD大型研究CALIBRATE-NSCLC成果发表

【IF=9.2】MRD新思路：世和MERCURY多组学预测肠癌新辅疗效，性能优越！

【IF=15.8】ctDNA MRD预测直肠癌新辅助放化疗反应和预后评估

【IF=10.6】ctDNA早于影像学提示食管鳞癌放化疗后进展

世和MERCURY多组学助力MRD监测：早于影像学293天提示肺癌复发！