【JCO子刊】一线治疗前进行NGS检测：显著延长晚期NSCLC患者总生存期

导语

靶向治疗和免疫治疗的快速发展改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。随着FDA和NMPA批准的靶向治疗药物数目不断增加，当前NCCN指南、CSCO指南等均推荐对所有新诊断的转移性非鳞状非小细胞肺癌（mNSq NSCLC）患者在一线治疗前进行全面分子检测，以实现精准治疗。

近日，来自宾夕法尼亚大学的研究团队在JCO Precision Oncology杂志上发表了题为“Association Between Availability of Molecular Genotyping Results and Overall Survival in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer”的文章，在真实世界队列研究中证实了转移性非鳞NSCLC患者一线治疗前接受分子检测会带来更好的OS获益。

研究亮点

1. 转移性非鳞状非小细胞肺癌真实世界研究证实，一线治疗前接受分子检测的患者较未能接受检测的患者，总生存期显著延长。

2. 未检出可用药靶点突变的患者，一线治疗前接受分子检测的患者总生存期亦较未检测患者显著延长。

3. 与单一组织检测相比，组织和血浆同步检测可增加在一线治疗前获得分子检测结果的患者比例。

研究方法

研究纳入了2019年1月1日至2020年12月31日期间在宾夕法尼亚大学学术中心及附属社区中心就诊的326例初治mNSq NSCLC并接受连续治疗患者（图1）。为了评估试验的完整性，研究者将检测情况定义为(1)全面检测（comprehensive）：EGFR、ALK、BRAF、ROS1、MET、RET和NTRK检测；(2)不完整检测（incomplete）：≤6个基因检测，以及(3)未进行任何检测（no testing performed）。临床可用药突变定义为全面检测的七个基因中任一基因检出FDA批准的一线靶向治疗的突变，以及KRAS G12C、EGFR 20ins和ErbB2突变。同时，研究者根据患者在一线治疗前是否获得分子分型结果，将患者分为有效检测组（available testing group）和无效检测组（unavailable testing group），结合临床因素进行COX比例-风险多变量回归模型等相关分析，探究一线治疗前分子分型结果与OS之间的相关性。

图1. 研究技术路线

研究结果

研究共纳入326例患者进入初步分析，其中有效检测组占比80%（261/326），无效检测组占比20%（65/326）。两组患者在人口统计学（性别和种族）、吸烟状况和组织学方面无显著差异。有效组中89%（233/261）患者接受了全面检测。45.4%（148/326）的患者在初次诊断时检测到临床可用药突变，其中最常见突变是EGFR结构域的突变，其次是KRAS G12C突变。在检测到的148个临床可用药突变中，69.6%（103/148）是一线治疗中可靶向用药的位点（不包括KRAS G12C、ErbB2和EGFR 20ins）。

研究的中位随访期为14.2个月。在未校正的生存分析中，有效检测组的患者比无效检测组的患者总生存期显著延长，中位OS分别为24.6个月（95% CI, 18.6~未达到）和6.2个月(95% CI, 2.8~10.3；log-rank p<0.0001；图2)。在调整协变量后的COX模型中，有效检测组的总生存期仍显著延长(HR, 0.43；95%CI，0.30~0.62；p<0.0001)。

图2. 一线治疗前分子检测情况与OS之间的相关性

为了评估分子分型的有效性和完整性与OS之间的关系，研究者还使用了一个四级分类来定义患者组，包括(1)有效的全面检测；(2)无效的全面检测；(3)有效的不完整检测；和(4)无效的不完整/无检测。

研究发现有效全面检测组和有效不完整检测组在未校正分析中的生存结果相似，因此将其合并为一个有效检测组(包括完整或不完整检测)。图2显示了有效检测组与无效全面检测、无效不完整检测组的未校正生存曲线。三组患者的总生存期存在显著差异(log-rank p<0.001)。在校正的COX模型中，相对于有效组，无效全面检测组、无效不完整检测组也与较差的生存相关（HR，2.11；95%CI，1.43~3.13；p=0.0002）（HR，3.43；95%CI，1.84 ~ 6.40；p=0.0001）。因此在一线治疗前，进行有效的分子检测对于患者生存获益至关重要。

图3. 一线治疗前分子检测的全面性/有效性与OS之间的相关性

在未检测到靶向突变从而没有接受靶向治疗的患者亚组中(n=233)，有效检测组的患者比无效检测组的患者总生存期显著更长，中位OS为18.2个月（95%CI，13.4~24.6）对比5.4个月（95%CI，2.8~9.2；log -rank p<0.0001；图4）。在调整协变量后，该亚组患者有效检测组与无效检测组相比总生存期仍显著延长（HR，0.46；95%CI，0.32~0.68；p<.0001）。

图4. 未接受靶向治疗的患者有效/无效检测与OS之间的相关性

调整协变量后的研究还发现，与单独进行组织检测相比，同时进行组织和血浆检测的患者在一线治疗前获得分子检测结果的比例显著增加（校正后HR，2.06；95%CI，1.09~3.90；p=0.026）。

结语

这项真实世界研究结果显示，在晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，一线治疗前完成分子分型检测与OS的改善显著相关，这一发现对转移性非小细胞肺癌患者的临床管理具有重要的启示。先前的研究表明，在发现可用药靶点突变后，接受符合指南的靶向治疗可提高患者总生存率，本研究的结果是对这一结论的有力佐证，并证实一线治疗前尽早获得分子检测结果可获得更显著的生存优势。其次，无论检测是否全面，一线治疗前接受分子检测均可提高总生存期。第三，同时进行组织和血浆检测可提高一线治疗前获得分子检测的患者比例，这可能与之前报道的血浆分子检测具有更快的周转周期有关。我们期待未来分子检测的进一步普及和个性化治疗的发展为临床患者带来更多福音。

参考文献

OS超43个月！NGS指导一例罕见同时性多原发胃癌精准治疗获益

Nature Medicine：MSKCC大型研究OS数据为晚期肿瘤“ctDNA阴性”正名