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Clinical Cancer Research:ctDNA-MRD精准预测不可切除局晚期食管鳞癌预后


不可切除局晚期食管鳞癌

导语


不可切除局晚期食管鳞癌(ESCC)患者接受根治性放化疗(dCRT)的5年生存率为35.8%[1]。随着免疫治疗策略的兴起,通过提升R0切除率和病理反应,有望进一步改善患者的预后及生存质量[2, 3]


中国医学科学院肿瘤医院李印教授、王鑫教授团队与世和基因合作,收集根治性放化疗后序贯化免联合治疗(iCT)的不可切除局晚期食管鳞癌患者基线(t1)、CRT后(t2)和术前(t3)三个时间点的血浆样本,通过世和瑞递康®和术宁Ultra™进行基因变异图谱检测和MRD动态监测研究发现ctDNA-MRD的动态变化可以更好地预测患者预后。相关研究成果于近日发表在Clinical Cancer Research(IF=10)[4]


研究亮点


1、研究首次评估了CRT序贯iCT联合手术治疗在不可切除局晚期食管鳞癌中的临床价值。结果显示,该方案显著提高了治疗响应,且安全性可控。


2、研究发现基线NRF2信号通路基因的变异、放疗后或术前MRD阳性状态与患者较差的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关,突出了血浆MRD检测在预后分层中的临床价值。


研究内容


研究纳入了30例不可切除局晚期ESCC患者,在完成5周的根治性放化疗后,对未进展患者继续给予两个周期的替雷利珠单抗联合化疗,随后评估其手术可行性。


主要研究终点是1年PFS率,次要终点包括R0切除率、主要病理缓解(MPR)、病理完全缓解(pCR)、2年PFS率,以及1年/2年的OS率,无局部复发生存期(LRFS)、无远处转移生存期(DMFS)和安全性。


同时,研究在基线(t1)、CRT后(t2)以及术前(t3)三个时间点分别收集患者血浆样本,通过世和瑞递康®和术宁Ultra™检测,探索疗效及预后相关生物标志物。


研究设计流程

图1. 研究设计流程


研究结果


1、CRT序贯iCT联合手术治疗在不可切除局晚期食管鳞癌中表现出良好的疗效


30例患者均接受了CRT,其中24例后续接受了iCT,经评估后21例患者接受了食管手术,术前CRT序贯iCT的转化治疗可以使得约2/3不可手术患者转化成可手术切除。20例实现R0切除,R0切除率95.2%(20/21),pCR率65.0%(13/20),MPR率90.0%(16/20)。中位随访21个月,中位PFS为26.3个月,1年和2年PFS率分别为79.4%和57.6%(图2A)。中位OS尚未达到,1年和2年的OS率分别为89.6%和72.6%(图2C)。


与未达到R0切除的患者相比,R0切除者中位PFS(未达到vs 8.4个月,HR=0.28,p=0.02,图2B)和中位OS(未达到vs 19.2个月,HR=0.18,p<0.01,图2D)显著更长。R0切除和非R0切除患者的1年PFS率分别为94.7%和48.0%,1年OS率分别为100%和68.6%。达到R0切除的患者,也具有显著更长的LRFS和DMFS(p<0.05)。但是与Non-pCR患者相比,达到pCR的患者PFS和OS并未显著延长(p>0.05)。


整体人群PFS和OS

图2. 整体人群PFS和OS



2、CRT序贯iCT联合手术治疗不可切除局晚期食管鳞癌,整体安全性可控


安全性方面,所有患者都发生了治疗相关不良事件(TRAEs),其中14例(46.7%)出现3级或以上的TRAEs,最常见的是放射性食管炎(6.7%)、贫血(6.7%)、白细胞减少(6.7%)、中性粒细胞减少(6.7%)和呕吐(6.7%)等。接受iCT的24名患者中5例(20.8%)出现了免疫相关性肺炎,2例(8.3%)为3级不良反应,安全性整体可控。


3、基线NRF2通路突变提示更差的PFS和OS趋势


30例患者中,2例未进行NGS检测。研究共收集了28名患者的75份血浆ctDNA样本,包括28份基线样本、28份放疗后样本和19份术前样本。基线ctDNA阳性率67.9%(19/28)(图3A)。ctDNA-MRD阳性患者均检测到TP53突变,其他常见的突变包含NOTCH1(21.4%)、NFE2L2(14.3%)和TET2(10.7%)。突变基因富集的信号通路,最常见的是p53(67.9%)、Notch(32.1%)、NRF2(21.4%)和PI3K-AKT(21.4%)通路。


与基线NRF2通路野生型相比,NRF2突变型患者的PFS(中位PFS 8.5个月vs 未达到;HR=3.11,p=0.06,图3B)和OS(中位OS 13.4个月vs 未达到,HR=4.04,p=0.05,图3C)呈现更差的趋势。多因素分析后,NRF2通路突变仍然与较差的PFS(HR=3.81,p=0.05,图3D)和OS(HR=3.86, p=0.11,图3E)相关。


基线NRF2通路突变与PFS和OS的相关性分析

图3. 基线NRF2通路突变与PFS和OS的相关性分析



4、ctDNA-MRD阳性提示更差的PFS和OS


与基线(t1)相比, CRT后(t2)MRD阳性率急剧下降(14.3% vs 67.9%,p<0.01),仅1名患者在术前(t3)为MRD阳性(图4A)。动态变化显示,从基线、放疗后到术前,最大等位基因变异频率(Max VAF)、平均等位基因变异频率(Mean VAF)和ctDNA浓度均显著下降(图4B)。


不同时间点的MRD阳性均提示相对较差的预后。研究按照ctDNA变化分为了有利组(t2和t3均为阴性)和不利组(t2/t3阳性),与有利组相比,不利组显示较差的PFS(中位 PFS 17.8个月 vs NR; HR=1.84,p=0.36,图4C)和 OS(中位 OS 17.8个月 vs NR; HR=3.73,p=0.07,图4D)。多因素分析后,不利的MRD动态模式仍与较差的PFS(HR=4.89,p=0.06,图4E)和 OS(HR=42.85,p=0.01,图4F)相关。


CRT后或手术前(t2/t3)MRD阳性具有更差的PFS和OS

图4. CRT后或手术前(t2/t3)MRD阳性具有更差的PFS和OS


结语


研究首次评估了CRT序贯iCT联合手术治疗在不可切除局晚期食管鳞癌中的临床价值,为探索未来精准治疗路径开创了新的治疗策略。此外,研究基于世和基因ctDNA-MRD动态监测和分子突变分析,不仅为疗效的精准评估提供了关键信息,还进一步丰富了预后分层的维度,为个性化治疗方案的制定提供了循证依据。


专家简介


李印 教授中国医学科学院肿瘤医院胸外科

李印 教授

中国医学科学院肿瘤医院胸外科

主任医师、教授、英国皇家外科学院院士


  • 享受国务院政府特殊津贴专家

  • 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科食管纵隔外科病区主任,博士研究生导师

  • 中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员、肺癌专业委员会委员

  • 中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会主任委员、加速康复专家委员会副主任委员

  • 中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主委、食管癌学组组长

  • 中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组组长

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌专委会副主委

  • 中国食管疾病协会(CSDE)副主席

  • 国家癌症中心食管癌诊疗质控专家委员会副组长兼秘书长

  • 欧洲胸外科医师学会会员

  • 国际食管疾病学会(ISDE)会员

  • 国际胸腺肿瘤协作组会员

  • 《中国肺癌杂志》常务编委、Annals of Esophagus杂志主编


王鑫 教授中国医学科学院肿瘤医院放疗科

王鑫 教授

中国医学科学院肿瘤医院放疗科

主任医师、医学博士、硕士生导师


  • 卫健委食管癌诊疗规范执笔专家、CSCO食管癌、恶性肿瘤营养治疗指南编委,CACA食管癌指南编委

  • 国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员

  • CSCO食管癌,肿瘤营养治疗专家委员会委员

  • 中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会常委

  • 北京抗癌协会食管癌分会委员

  • 北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员

  • 人民好医生(食管癌领域)金山茶花优秀典范称号

  • 以第一作者发表中英文论著三十余篇。多次在美国放射肿瘤学年会、世界胃癌大会等国际大会发言,曾获得中美放射肿瘤协会青年研究者奖及三次Best of ASTRO奖


参考文献

1. Wang X, Liang F, Wang X, et al. Quality of life and survival outcomes of patients with inoperable esophageal squamous cell carcinoma after definitive radiation therapy: A multicenter retrospective observational study in China from 2015 to 2016. Journal of the National Cancer Center 2023.

2. Huang S, Wu H, Cheng C, et al. Conversion Surgery Following Immunochemotherapy in Initially Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma-A Real-World Multicenter Study (RICE-Retro). Front Immunol. 2022;13:935374. Published 2022 Jul 13. doi:10.3389/fimmu.2022.935374

3. Li C, Zhao S, Zheng Y, et al. Preoperative pembrolizumab combined with chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma (PALACE-1). Eur J Cancer. 2021;144:232-241. doi:10.1016/j.ejca.2020.11.039

4. Wang X, Kang X, Zhang R, Xue L, Xu J, Zhao X, Ou Q, Yu N, Feng G, Li J, Zheng Z, Chen X, Wang Z, Zheng Q, Li Y, Qin J, Bi N, Li Y. Chemoradiotherapy and Subsequent Immunochemotherapy as Conversion Therapy in Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Phase II NEXUS-1 Trial. Clin Cancer Res. 2024 Nov 15;30(22):5061-5072. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1236. PMID: 39544026.



南京世和基因生物技术股份有限公司成立于2013年,是国家高新技术企业、国家专精特新“小巨人”企业,并连续五年被评选为独角兽企业。公司致力于肿瘤精准医疗、伴随诊断及临床转化研究,为医院提供一站式NGS解决方案。作为中国肿瘤基因检测技术领跑者,世和基因坚持自主创新,已在肿瘤精准诊疗全周期实现了关键技术突破,两大创新医疗器械获国家药监局批准上市,多项核心技术与产品为国内首创,并屡获国家、省级科学技术奖。