世和基因携手西南医院：三阴性乳腺癌多靶点新药联合新辅助化疗疗效标志物研究登上《柳叶刀》子刊

导语

三阴性乳腺癌（TNBC）是一类缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达的乳腺癌，化疗是TNBC重要的新辅助治疗手段，为追求更高的病理完全缓解率（pCR）和更低的毒副作用，多种化疗联合方案在不断探索中。安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够广泛地抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，已被证明对HER2阴性晚期乳腺癌有效，但在三阴性早期乳腺癌中的疗效尚不明确。

近日，中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院在一项探讨安罗替尼联合化疗新辅助治疗早期三阴性乳腺癌疗效和安全性的临床研究中，采用复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌免疫组织化学分型（复旦分型）和世和一号^®大Panel NGS技术进一步探究新辅助治疗疗效的潜在生物标志物，相关研究结果发表于柳叶刀子刊eClinicalMedicine（IF=15.1）^[1]。

研究内容

本研究（neoALTAL）是一项前瞻性单臂、II期临床试验，共纳入45例II或III期初治TNBC患者，计划所有患者接受5个周期安罗替尼（每3周第1～14天口服12毫克），联合6个周期多西他赛或白蛋白紫杉醇＋洛铂治疗，随后进行手术。研究的主要终点为病理完全缓解率（pCR），预设90%置信区间（90%CI），下限大于历史对照值44%即为成功。次要终点包括乳腺病理完全缓解（bpCR）、腋窝病理完全缓解（apCR）、残癌负荷（RCB）、客观缓解率（ORR）和安全性。探索性终点是疗效相关的生物学标志物分析。

图1. 研究设计

研究结果

实验过程中，45例TNBC患者均接受了至少2个周期的新辅助治疗，并进行了手术治疗。患者中位年龄48.5岁，其中24例（53%）已经绝经，32例（71%）为淋巴结阳性，9例（20%）临床分期为III期。

新辅助治疗期间未出现疾病进展或死亡事件。根据意向治疗群体（ITT）分析，pCR为57.8%（90%CI：44.5-70.3%），该研究达到主要研究终点。次要研究终点中，RCB≤I级为86.7%；bpCR和apCR分别为64.4%（29/45例）、71.9%（23/32例）；ORR为93.3%（42/45例）（图2）。

图2. ITT群体临床疗效（N=45） A.病理缓解率；B.残癌负荷；C.临床响应；D.最佳影像学响应

安全性方面，3~4级治疗相关不良事件占全部不良事件的64%，中性粒细胞减少症（38%）、白细胞减少症（27%）、血小板减少症（25%）最常见，没有发生与治疗相关的死亡事件。

为实现对TNBC的精准诊疗，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队于2019年提出TNBC 复旦分型^[2]，将TNBC分为4型：腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES），该分型已得到国际学界的初步认可。基于此，本研究也对患者进行复旦分型：12例（27%）为腔面雄激素受体型（LAR），16例（36%）为免疫调节型（IM），12例（27%）为基底样免疫抑制型（BLIS），其pCR率分别为33.3%，68.8%和58.3%。

图3. 不同临床病理特征的pCR率

接下来，研究者进一步探索了新辅助治疗疗效生物标志物，对41例患者的未经治疗穿刺组织和外周血进行了世和一号^®大Panel测序。高频突变包括TP53（90.2%）、MYC（31.7%）、gBRCA1（19.5%）、PIK3CA（17.1%）、NF1（14.6%）、RB1（14.6%）和NOTCH（9.8%）。亚组分析显示，MYC扩增患者的pCR率为76.9%（10/13），高于未发生MYC扩增者（50.0%，14/28）。gBRCA突变患者的pCR率为77.8%（7/9），高于gBRCA野生型（53.1%，17/32）。6例RB1突变患者中有5例获得了pCR，而35例RB1野生型中只有19例获得了pCR（图4）。

图4. 不同基因特征的pCR率对比

结语

研究结果首次证实，对于临床II/III期三阴性乳腺癌患者，安罗替尼联合化疗的新辅助治疗方案具有良好的抗肿瘤活性和安全性，而组织病理及分子亚型可以对患者进行更精准的疗效提示，其中TNBC复旦分型中的免疫调节亚型（IM）患者在该治疗策略中获益最大。同时，分子标志物中的MYC扩增，RB1突变，gBRCA突变与更高的pCR率有关。这些结果提示，对早期三阴性乳腺癌患者进行相关分子指标检测，对评估新辅助治疗疗效具有较大的临床应用价值。

参考文献