导语
中国非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者的EGFR突变发生率高达到60%，针对EGFR突变的患者使用相对应的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）可极大改善患者预后，但耐药仍不可避免，其中MET扩增是较为常见的耐药机制，约占一代或二代EGFR-TKI获得性耐药的5-15%，三代EGFR-TKI的19%到25%[1]。
目前已有研究证明，对于EGFR-TKI治疗耐药合并MET扩增的NSCLC患者，使用EGFR-TKI和MET-TKI进行双靶治疗（DTT）有效，然而双靶治疗耐药的分子特征和临床结局并不明确，因此，广东省人民医院肿瘤医院、广东省肺癌研究所杨衿记教授课题组与世和基因合作对此进行深入探究，相关研究成果已发表Therapeutic Advances in Medical Oncology[2]。文章第一作者汕头大学医学院附属肿瘤医院方玫玫医生。
研究设计
研究纳入了2个具有EGFR突变同时具有获得性MET扩增的NSCLC患者队列，队列1来自3项临床研究，队列2来自真实世界研究。2个队列共计入组77名接受双靶治疗的NSCLC患者，其中25例在DTT治疗开始之前进行了基因检测，23例耐药后接受了基因检测，其中19例拥有治疗前后配对样本检测结果。
图1. 研究流程图
研究结果
1、DTT耐药机制存在明显异质性
通过对比DTT治疗前后组织突变图谱发现接受双靶治疗的患者耐药机制多样，根据耐药特征的差异，研究者将耐药机制主要分成四类（图2）：EGFR通路依赖型（4/19,21.1%），MET通路依赖型（2/19,10.5%），EGFR/MET共依赖性型（2/19,10.5%）和EGFR/MET非依赖型（11/19,57.9%）。大多数患者属于EGFR/MET非依赖型，主要是由于小细胞转化、旁路或下游通路激活导致EGFR和MET双靶治疗失效。
图2. DTT后潜在的耐药机制
2、DTT耐药患者可从靶向治疗（TKI）或化疗（CT）中获益
目前对于双靶耐药患者的后续治疗尚无固定方案，因此该研究还对耐药患者的后续治疗方式进行了探究。研究发现接受最佳支持治疗（BSC）、靶向治疗或化疗的患者，进展后无进展生存期（pPFS）和进展后总生存期（pOS）差异显著，中位pPFS分别为1.5、3.9和4.9个月（p=0.003），中位pOS分别为2.3、7.7和9.2个月（p<0.001），TKI组和CT组的pPFS和pOS均显著优于BSC组，但TKI和CT组之间不存在显著差异。这表明，双靶耐药患者接受靶向或化疗或将有利于改善生存结局（图3）。
图3. DTT耐药后挽救治疗的响应率及生存数据
结语
该研究揭示，EGFR-TKI和MET-TKI双靶治疗后的耐药机制具有明显异质性。在此基础上，研究进一步探究了双靶治疗耐药后不同挽救治疗的疗效，与最佳支持治疗相比，TKI或化疗治疗可显著改善患者的生存结局，研究结果支持双靶治疗耐药后再次对患者进行NGS检测以探寻合适的治疗方案。
专家简介
杨衿记 教授
广东省人民医院
主任医师、博士生导师、博士后合作导师
广东省人民医院 肿瘤医院 肺内一科主任。中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、广东省健康科普促进会肺癌分会主任委员。曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验。
主攻肺癌精准治疗与转化医学。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。以第一/共一/通信作者在Cell Reports Medicine、the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology、the Journal of Hematology and Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文38篇。主持获得广东医学科技奖一等奖1次。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各3/2次 。
2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家。
方玫玫 医生
汕头大学医学院附属肿瘤医院
肿瘤内科主治医师
中山大学临床医学七年制，肿瘤内科专业
南方医科大学肿瘤学在职博士
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会委员
中华结直肠MDT联盟广东汕头分会委员广东省医教会肿瘤分会委员
主要研究方向：肺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌等实体瘤的综合治疗
参考文献
[1] Ramalingam SS, Yang JC, Lee CK, et al. Osimertinib as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2018; 36: 841–849.
[2] Fang MM, Cheng JT, Chen YQ, Lin XC, Su JW, Wu YL, Chen HJ, Yang JJ. Molecular features and clinical outcomes of EGFR-mutated, MET-amplified non-small-cell lung cancer after resistance to dual-targeted therapy. Ther Adv Med Oncol. 2024 Mar 4;16:17588359241234504. doi: 10.1177/17588359241234504. PMID: 38449561; PMCID: PMC10916476.
作者：河豚 审核：Linda 排版：Moro
