导语 乳腺癌是全球重大健康挑战之一，每年约有230万新发病例和65万死亡病例。早期精准检测是改善预后的关键，但传统影像学和组织活检存在侵入性、成本高、敏感性和特异性不足等局限性。液体活检作为一种非侵入性方法受到广泛关注，但当前基于ctDNA突变或甲基化的检测方法在早期癌症筛查中仍面临灵敏度不足或成本过高的局限，因此亟需开发新型无创液体活检技术。 河北医科大学第四医院宋振川教授团队与世和基因合作，在DECIPHER-BRCA-2研究中，应用世和MERCURY多组学液体活检技术，构建出高性能的乳腺癌无创早筛模型，AUC达0.983。该模型不仅提升了极早期及微小肿瘤的检出能力，也为乳腺癌早期筛查提供了一种更精准、更具成本效益的潜在工具。相关成果已在Breast Cancer Research（IF=5.6）发表。 研究设计 本研究为前瞻性单中心研究，共纳入395例女性受试者，分为两个队列，其中训练队列231例（119例乳腺癌患者和112例健康人），验证队列164例（85例乳腺癌患者和79例健康人）。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者在训练队列中占比分别为：42.0%、49.6%、8.4%；验证队列中分别为：27.1%、61.2%、11.8% 。研究通过将6种机器学习算法与3种cfDNA片段多组学特征（拷贝数变异CNV、片段大小分布FSD和基于片段的甲基化分析FRAGMA）深度整合，开发出乳腺癌早筛模型，并在真实世界乳腺癌人群中验证了该模型的性能。 图1. DECIPHER-BRCA-2研究设计 研究结果 模型区分乳腺癌与健康人的性能优越，AUC达0.983 集成堆叠模型的AUC为0.983，超过了仅依赖单一片段组学特征的堆叠模型，以及广义线性模型（图2A）。在训练队列中，癌症患者的预测评分明显高于健康人（图2B）； 模型区分乳腺癌与健康人的敏感性和特异性为93.3%和94.6%（图 2C）。 图2. 训练队列的模型性能 模型在验证队列及不同乳腺癌亚组中均保持较高的灵敏度 模型在验证队列中的AUC为 0.989（图 3A）。乳腺癌样本的平均得分显著高于健康样本， p＜0.01（图 3B）。模型在不同分期、病理类型、分化程度及分子分型方面均展现出较高的灵敏度。 图3. 模型在验证队列中的性能评估与亚组分析 模型在低深度测序下保持稳健性能 为进一步评估模型在测序深度降低条件下的稳健性，研究系统性地进行了降采样实验，模拟4X、3X、2X和1X的测序深度。模型在低至2X覆盖度时仍保持稳定性能；而在1X深度下，验证队列的AUC降至0.965。这些发现表明，即使在测序资源受限的条件下，模型仍能保持可靠性能。 图4. 低深度测序下的模型性能 结语 世和基因自主研发的MERCURY多组学液体活检肿瘤早筛技术，通过机器学习整合全基因组cfDNA片段组学特征，可精准识别肿瘤信号及其来源。基于MERCURY技术的鹰眼CanScan®多癌早筛产品已获欧盟CE认证及美国FDA突破性医疗器械认定，检测性能达到国际领先水平。本研究是继2025年4月发表的前瞻性多中心队列研究DECIPHER-BRCA-1之后的第二个乳腺癌早筛研究，进一步验证了MERCURY技术的优秀性能。 专家简介 宋振川 教授 河北医科大学第四医院 医学博士、博士研究生导师 河北医科大学第四医院、河北省乳腺疾病诊治中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常委 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员 中国医师协会整合医学分会委员 北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会常委 河北省医师协会乳腺癌专业医师分会主任委员 河北省临床肿瘤协会第二届理事会常务理事 参考文献 Yang L, An M, Song H, Zhang X, Wang M, Yang L, Wang X, Yang H, Hong X, Song Z. Multidimensional cell-free DNA fragmentomics enables early detection of breast cancer. Breast Cancer Res. 2025 Dec 9;28(1):6. doi: 10.1186/s13058-025-02190-8. PMID: 41366809; PMCID: PMC12801790.
