导语
鼻咽癌（NPC）是一种主要影响头颈部的恶性肿瘤，在东南亚和中国南方尤为常见。大约有20%的NPC患者最终会面临疾病复发或转移，导致预后不佳。对于这些复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）患者，标准的一线治疗方案是含铂类药物的化疗，而随着程序性死亡-1（PD-1）抑制剂的加入，治疗效果得到了进一步提升。近期的研究表明，将VEGFR-TKI或抗VEGF抗体与PD-1抑制剂联用，在治疗RM-NPC患者时展现出了令人鼓舞的疗效。
中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授、夏奕教授团队牵头开展的一项多中心、单臂、II期临床试验（TROAL）证实，在铂类药物化疗失败的RM-NPC患者中，采用特瑞普利单抗（Toripalimab）和安罗替尼（Anlotinib）的无化疗联合治疗方案，能够取得满意的疗效，且安全性良好。研究采用世和一号®大Panel对晚期鼻咽癌患者进行ctDNA-MRD动态监测，结果显示ctDNA-MRD动态监测在晚期鼻咽癌疗效评估、预测预后以及早期发现疾病复发方面具有重要潜在价值。该研究成果已于近日发表在Cell Reports Medicine (IF =11.7)。
研究亮点
1、在复发或转移性鼻咽癌治疗中，特瑞普利单抗联合安罗替尼展现出显著的疗效，且安全可控。
2、研究证实治疗后血浆ctDNA-MRD检测结果与鼻咽癌治疗应答之间的相关性。
3、ctDNA-MRD的动态变化可能是监测鼻咽癌疾病进展的潜在生物标志物。
研究内容及结果
研究设计
研究纳入了40例经过至少一线含铂方案治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，入组患者接受特瑞普利单抗联合安罗替尼方案治疗，直至疾病进展或毒性不耐受。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR)、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疗效持续时间和安全性。同时，研究采集了患者多个时间点的外周血样本，并通过世和一号®大Panel进行动态监测。
图1. 研究摘要图
特瑞普利单抗+安罗替尼疗效显著、安全可控
在全部患者中，接受特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗的客观反应率达到了37.5%，疾病控制率高达85.0%。经过17.4个月的中位随访期，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，一年无进展生存率是38.0%；中位总生存期（OS）尚未达到，而一年总生存率为73.3%，中位缓解持续时间为8.4个月。治疗相关的不良事件大多在控制范围内，其中3-4级不良事件以手足综合征（占22.5%）和口腔黏膜炎（占17.5%）为主，大多数患者通过药物剂量调整和对症治疗后有所改善。
图2. 治疗有效性分析 （A. 最佳肿瘤退缩；B. 疗效游泳图）
ctDNA检测揭示鼻咽癌基线血浆突变特征
研究在治疗前（C0）、治疗第一周期（C1）、第二周期（C2）以及之后每两个周期采集患者的血浆样本直到疾病进展（图1）。
治疗前基线ctDNA检测发现，最常见的基因包括TP53（26.3%)、CYLD (18.4%)、NFKBIA （18.4%）和 PIK3CA (10.5%)（图3），与既往文献报道相似。平均肿瘤突变负荷（bTMB）为4.1 mut/Mb。其中，临床特征，包括复发病灶≥4、高EBV-DNA水平、肝转移和骨转移，与更高的bTMB水平相关（图3）。
图3. 基线ctDNA突变特征及与临床因素的相关性
ctDNA-MRD动态监测预测治疗疗效，且早于影像学2.33个月提示进展
治疗第二周期（C2）的ctDNA-MRD状态与ORR显著相关（阴性vs. 阳性，73.3% [11/15] vs. 18.8%[3/16]，p=0.004）（图4A）。在排除了治疗后首次评估即显示进展（PD）的患者后，C2时ctDNA-MRD阴性同样展现出了更优的PFS（HR 0.07，p< 0.001）（图4B）。
治疗期间，对患者ctDNA-MRD进行动态监测，结果显示，在19例达到疾病稳定（SD）后出现进展的患者中，15例在动态监测的过程中bTMB显著增加。ctDNA-MRD观察到的进展比影像学提早了2.33个月（图4C）。
图4. ctDNA-MRD与影像学动态监测
结语
总体来看，这项临床试验的数据为复发或转移性鼻咽癌患者提供了一种既有效又安全的新型治疗方案。同时，ctDNA-MRD作为预测该类患者治疗反应和预后的潜在生物标志物，在研究中显示出良好的应用效能。这些结论有待在未来的研究及临床实践中进一步探索和证实。
专家简介
蔡清清 教授
中山大学肿瘤防治中心内科副主任
教授、主任医师、博士生导师
入选高层次人才，近五年以通讯作者（含共同）在Blood、The Lancet Haematology、Signal Transduction and Targeted Therapy、Cell Reports Medicine、Clinical Cancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。
主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。
以第一完成人获广东省科技进步奖一等奖、广东医学科技奖二等奖。作为主要成员获中华医学科技奖一等奖和广东省科学技术奖一等奖。获2020年首届中国癌症防治年度大会“淋巴瘤领域杰出贡献奖”、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等。
担任中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员、广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长、广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员、中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委、中华医学会肿瘤学分会青年委员会副组长、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委等。
夏奕 教授
中山大学肿瘤防治中心
主任医师、博士生导师
担任广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青委会常务委员、广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员、广东省分子靶向专业委员会委员、广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会委员。
研究方向为淋巴瘤及头颈肿瘤的内科治疗。发表SCI文章30余篇，主持及参与多项国自然及国自然青年基金。
参考文献
Zhang Y, Zou Q, Zhao B, Su N, Li Z, Wang X, Liu P, Tian X, Fang X, Cai J, Li L, Liu Y, Xia Y, Cai Q. Toripalimab plus anlotinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, single-arm phase 2 trial (TORAL). Cell Rep Med. 2024 Nov 20:101833. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101833. Epub ahead of print. PMID: 39615484.
