【Nature Comms】世和基因携手中山大学肿瘤防治中心：食管鳞癌MRD重磅成果发表

导语

根治性放化疗（CRT）是不可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）的标准治疗方案，CRT联合免疫治疗可进一步提升患者疗效及预后。EC-CRT-001 II期临床试验（NCT04005170）首次证实：PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合CRT治疗局晚期ESCC患者完全缓解率高达62%^[1]。然而在这一方案下，仍有约40%的患者在治疗后出现疾病进展，如何借助分子检测手段进一步富集治疗的优势人群，从而制定更合适的治疗策略成为临床研究热点。

近日，中山大学肿瘤防治中心习勉教授、杨弘教授、李巧巧教授团队与世和基因合作，采用世和瑞递康^®检测技术，系统分析了EC-CRT-001研究中ctDNA相关指标与疗效及预后的关系。研究结果证实：ctDNA阴性和bTMB-H均与局晚期ESCC患者放化疗联合免疫治疗更佳的疗效和更长的生存获益显著相关。相关成果发表在《自然》杂志子刊Nature Communications（IF=16.6）^[2]。

研究亮点

1. 首次在接受根治性放化疗联合免疫治疗的ESCC患者中探索了ctDNA-MRD的应用价值，并发现CRT治疗期间及治疗后ctDNA-MRD阴性患者呈现更长PFS和OS；

2. 研究进一步拓展了血浆TMB（bTMB）在ESCC中的应用，CRT期间bTMB-H患者OS及PFS均显著更长。

研究结果

本研究纳入42例I-IVA期初治不可切除的局晚期ESCC患者，接受特瑞普利单抗联合根治性放化疗；采集患者基线组织样本，基线及治疗过程中血浆样本（CRT前、CRT第3周、CRT结束）进行世和瑞递康^®检测（图1），探索ctDNA、bTMB等指标与疗效及预后的关联性。

图1. 研究路线

基线血浆ctDNA检出率73%，42%突变为血浆独有，血浆可作为组织突变检测的有效补充。治疗过程中血浆ctDNA阳性率和最大突变丰度（maxVAF）都有所下降（图2A、B）。除基线阶段，CRT期间和CRT后ctDNA阴性组的完全缓解率（cCR）显著高于ctDNA阳性组（图2C）。进一步根据CRT期间ctDNA的变化将患者分成4个亚组（亚组1，所有时间点ctDNA均为阴性；亚组2，CRT期间ctDNA清除；亚组3，CRT后ctDNA清除；亚组4，CRT后ctDNA持续阳性），与ctDNA持续阳性（组4）的患者相比，ctDNA持续阴性（组1 ，p=0.011）和CRT期间ctDNA阴性的患者（组2，p=0.032）的cCR率显著更高（图2D）。

图2. 随访时间点ctDNA状态与治疗的临床反应相关

CRT期间和CRT后ctDNA阳性患者PFS和OS较ctDNA阴性者均显著更差（图3A、B）。另外，ctDNA变化模式分组生存分析显示：ctDNA持续阴性患者（亚组1）PFS及OS最佳，CRT治疗过程中及CRT结束时ctDNA阳性转阴性的患者（亚组2和亚组3）次之，ctDNA持续阳性的患者（亚组4）预后最差（图3C）。CRT期间和CRT后的ctDNA状态及ctDNA变化模式可作为CRT联合免疫治疗局晚期ESCC患者的预后生物标志物。

图3. 随访时间点ctDNA状态变化与预后生存关系

TMB是免疫治疗重磅标志物之一，本研究从bTMB角度探索了其作为疗效及生存预测生物标志物的可行性。在不同的临界值下，高bTMB患者PFS和OS倾向更优（图4A、B）。其中，以1突变/Mb为阈值，CRT期间的高bTMB-H患者OS显著延长（p=0.027），PFS同样有更长的趋势（p=0.077）（图4C）。

图4. bTMB预测生存分析

结语

ctDNA-MRD用于患者术后复发监测和预后分层目前得到了广泛认可。本研究首次聚焦局晚期ESCC免疫联合放化疗治疗群体，基于不同时间ctDNA-MRD变化对患者预后进行分层，进一步拓展了MRD的应用场景。此外，基于bTMB状态可进一步细化优势人群。未来多指标的结合有望为ESCC患者个体化治疗策略的制定提供更多方向。

世和基因自2016年启动CALIBRATE系列MRD监测临床研究，迄今为止开展了肺癌、肠癌、食管癌等多个癌症领域MRD探索相关临床研究，为临床MRD技术应用提供了充分的证据支撑。TMB检测方面，世和基因孜孜以求，分别基于组织TMB（tTMB）和血浆TMB（bTMB）进行深入探索，在Clin Cancer Res、Clin Transl Med等期刊发表了重磅成果^[3-4]。经过7年的努力，世和一号^®试剂盒更是成为NMPA批准的首款NGS大Panel体外诊断产品，可用于分子变异，肿瘤突变负荷等相关检测，为临床规范化检测提供了更清晰的方向。未来，世和基因将与临床共同努力，为NGS检测的临床价值提供更多循证支持，以期为肿瘤患者带来更加完善的治疗和全程化管理方案。

参考文献