新势例 | 复发难治组织学转化B细胞淋巴瘤，三线治疗后完全缓解

江苏省人民医院徐卫教授团队采用世和基因NGS检测技术，辅助诊断并指导治疗一例复发难治组织学转化B细胞淋巴瘤，最终帮助患者获得完全缓解。患者因右小腿出现破溃症状入院检查，确诊边缘区淋巴瘤伴EBV感染及大细胞增多症，淋巴结多发和皮下多处结节侵犯。一线二线治疗后，淋巴结完全缓解，但结外右下肢却持续进展。基线NGS检测发现，只有血浆中存在MCD亚型特征，骨髓IGHV使用片段分析提示2个克隆来源，推测结外病灶可能是MCD亚型，且没有BTK抑制剂的耐药位点。三线选择利妥昔单抗+BTK抑制剂+米托蒽醌脂质体联合治疗，3个疗程后患者结外病灶消失，达到完全缓解。

既往病史：患者男，79岁。2014年11月确诊B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-LPD），伴溶血性贫血，给予利妥昔单抗+激素3周期治疗，贫血改善，患者依从性差，未继续治疗。后期随访中出现血红蛋白下降情况时，自行口服Pred+CTX，血红蛋白大致维持在95-120g/L。

一线治疗R-miniCHOP

结外右下肢进展

入院情况（2022-01）：右小腿原破溃处出现多处红色肿块，突出于皮肤表面，呈蔓延趋势；面部双侧太阳穴处、双侧耳后、双侧锁骨上有淋巴结肿大，呈增大趋势。

PET-CT检查（2022-02-28）：头面部及颌面部多发软组织肿块影，FDG代谢异常增高；体部、双侧上肢及右侧下肢皮下多发软组织结节、肿块（SUVmax=12.6），FDG代谢异常增高；双侧乳腺多发结节样FDG代谢增高灶，FDG代谢异常增高（SUVmax=6.3）；双侧颈部、双侧腋窝、肝左叶前方、腹主动脉旁、双侧髂血管旁及双侧腹股沟多枚肿大淋巴结影，FDG代谢异常增高；大网膜增厚，内见多发软组织结节影（SUVmax=14.8），FDG代谢增高。

图1. PET-CT提示患者淋巴结多发和皮下多处结节侵犯，考虑淋巴瘤多发浸润

血常规：网织红细胞3.85%（偏高）。

直接Coombs试验：阳性（+++）。

生化：乳酸脱菌酶（LDH）332 U/L（偏高）。

EBV-DNA：阴性。

骨髓常规+形态：阴性。

染色体：46 XY[20]，正常核型。

骨髓流式：CD5-、CD10-成熟小B细胞淋巴瘤。

骨髓FISH：P53/CCND1/CLL全套阴性。

骨髓IGH重排：阳性。

淋巴结染色：大量成熟淋巴细胞及少量异常细胞，该异常细胞成堆出现，胞体较大，考虑为淋巴瘤细胞。

图2. 颈部淋巴结染色印片提示胞体较大的异常细胞为淋巴瘤细胞

穿刺样本流式：淋巴细胞占91.5%，其中异常单克隆B淋巴细胞占14.6%，提示CD5-、CD10-的单克隆B淋巴细胞增多症。

免疫组化：CD20（+），Pax-5（+），CD3 （-） ，CD5（-） ，CD21（+），CD23（残存FDC+），CD10（-） ，Bcl-6（-），CD30（免疫母细胞+），MUM1（+） ，Bcl-2（+），Cyclin D1（-） ，SOX11（-） ，CD38（+） ，Ki67（约40%），原位杂交EBER（散+），C-myc（25%+），LEF-1（-），PD-1（-）。

分子检测：IG基因重排克隆性检测结果为阳性，TCR基因重排克隆性检测结果为阴性。

病理诊断：边缘区淋巴瘤伴EBV感染及大细胞增多症（IV期B组，IPI 4分，ECOG 1分）。

一线治疗：R-miniCHOP治疗。

定期随访：全腹部增强CT（2022-04-22）提示全身淋巴结较前明显缩小，结外右下肢疾病进展。

图3. 全腹部增强CT提示全身淋巴结较前明显缩小，结外右下肢疾病进展

二线治疗R²+GemOx+PD-1单抗

结外右下肢持续进展

临床诊断：免疫组化结果【 原位杂交EBER（散+）】提示，EBER在大细胞和小细胞中散在阳性，考虑EBV感染与Richer转化密切相关。

二线治疗：R²+GemOx+PD-1单抗（研究报道EBV感染相关疾病使用PD-1单抗治疗效果较好）。

定期随访：结外右下肢持续进展。

图4. 二线治疗后，结外右下肢持续进展

三线治疗

利妥昔单抗+BTK抑制剂+米托蒽醌

达到完全缓解

基线淋巴结穿刺组织+血浆NGS检测：仅在血浆中检测到MCD亚型特征（MYD88^L265P、 CD79B、PIM1），提示结外病灶可能是MCD亚型。

图5. 血浆NGS检测到MCD亚型特征，提示结外病灶可能是MCD亚型

骨髓IGHV使用片段分析：推测淋巴结、结外病灶来源可能不同。

图6. 骨髓IGHV使用片段分析，推测淋巴结、结外病灶来源可能不同

研究报道：MCD亚型使用BTK抑制剂疗效较好；CARD11基因突变对BTK抑制剂效果不佳。该病例中，NGS检测出CARD11^L354P非耐药位点。

图7. BTK抑制剂治疗效果不佳的CARD11基因位点

三线治疗：利妥昔单抗700mg d0、米托蒽醌脂质体（在R/R PTCL/NKT皮肤受累的患者中效果较好）20mg d1、泽布替尼（BTK抑制剂）160mg po q12h。

定期随访：PTE-CT（2022-08-13）提示病灶消失，达到完全缓解。

图8. PET-CT（2022-08-13 vs 2022-02-25）提示病灶消失，达到完全缓解

这是一个非常具有代表性的组织学转化病例。患者病史较久，病情反复，最后通过血浆NGS检测提示淋巴结和结外病灶来源不同，及时调整治疗方案后，取得了很好的疗效。临床中，NGS可指导淋巴瘤的诊断和治疗，建议尽量完善组织、外周血匹配标本，以便后续随访监测，提示疗效。

肿瘤分子诊断技术的快速进步使患者获得更长的生存期，为促进临床优秀病例分享和经验交流，世和基因重磅推出“新势例·精无止境”病例分享专栏，优秀病例将陆续整理以供临床交流学习，也欢迎广大医生踊跃投稿。

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