导语
胃癌（gastric cancer, GC）是我国常见的恶性肿瘤，致死率居全球癌症相关死亡因素第四位[1,2]。HER2阳性胃癌是其中一种分子亚型，ToGA研究[3]结果证实，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER2阳性转移性胃癌（mGC）患者的总生存期，现已成为HER2阳性晚期胃癌标准一线治疗方案。然而，曲妥珠单抗用于胃癌治疗存在疗效有限和耐药等问题，对临床实践提出了重大挑战。
浙江省肿瘤医院应杰儿教授、徐琦教授团队与世和基因合作，基于全外显子组测序（WES）技术识别HER2阳性晚期胃癌患者曲妥珠单抗治疗前后组织样本的基因组改变，探索了原发和继发耐药相关的潜在生物标志物。该研究结果已于近日发表在Nature子刊Oncogenesis杂志（IF=6.524）[4]，为识别曲妥珠单抗的响应人群和寻找克服耐药的治疗方案提供临床指导。
专家简介
应杰儿 教授
浙江省肿瘤医院肝胆胰胃内科科主任
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会，结直肠癌专委会，营养治疗专委会，胃癌专委会委员
中国肿瘤临床协会（CSCO）理事，胃癌专委会和胆道肿瘤专委会常委，结直肠癌专委会和肝癌专委会委员
浙江省抗癌协会青年理事会副理事长
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会副主任委员
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会副主任委员
徐琦 教授
浙江省肿瘤医院肝胆胰胃内科
副主任医师、总干事、医疗组组长
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员
中国肿瘤防治联盟浙江省联盟胆道肿瘤专委会委员
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会青委会副主委
浙江省数理医学学会胃癌专业委员会委员兼秘书
浙江省抗癌协会转移专业委员会委员兼秘书
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会临床肿瘤药学学组成员
浙江省数理医学学会盆腔整合医学专业委员会盆腔MDT学组委员
研究亮点
1、基于全面基因组分析，结合临床因素和疗效信息，发现晚期HER2阳性胃癌患者曲妥珠单抗原发耐药因素，以及与曲妥珠单抗获得性耐药相关变异。
2、进一步提出克隆进化分支模式与疾病进展存在一定相关性。
研究内容
研究纳入浙江省肿瘤医院2018年4月-2021年3月期间就诊的24位HER2阳性晚期胃癌和胃食管癌（GEJC）患者，所有患者一线治疗均采用曲妥珠单抗联合化疗策略。基于WES检测，研究比较了患者曲妥珠单抗治疗前基线（Baseline）和进展后（PD）配对肿瘤组织样本的基因组图谱，探索出靶向治疗潜在原发性和/或获得性耐药机制。
从基线分子特征和临床因素层面揭示曲妥珠单抗潜在原发性耐药机制
对23例患者的治疗前基线组织样本进行WES检测（图1为该队列人群的基线分子变异情况），发现TP53体细胞突变最为常见（91%，21/23例），拷贝数变异（CNVs）层面则属ERBB2扩增频率最高（91%，21/23例）。
图1. 23例患者曲妥珠单抗治疗前后的组织分子图谱
在临床病理特征方面，研究发现患者确诊年龄、性别、体能状况、转移器官数量、肝转移事件、淋巴结转移事件和初始HER2状态等特征对生存并无显著影响（图2A），然而Lauren分型与无进展生存期（PFS）显著相关：肠型相对弥漫型更晚发生疾病进展（mPFS: 2.57 vs. 8.43个月; p=0.019; 图2B）。此外，低分化相对中分化PFS有更差的趋势（mPFS: 5.27 vs. 7.70个月; p=0.088; 图2C）。而在发生器官转移的情况下，腹膜转移相对无腹膜转移亦表现出PFS更差的趋势（mPFS: 6.23 vs. 8.40个月; p=0.053; 图2D）。
图2. 临床因素与生存期的相关性分析
研究进一步探究了基线分子特征与疗效的相关性：以总样本量的1/3为界，将患者分为TMB-Low组（N=8例）和TMB-High组（N=15例），发现TMB-Low组PFS显著更短（mPFS: 3.90 vs. 8.50个月; p=0.002, 图3A），总生存期（OS）也有更短趋势但两组间并无统计学差异（mOS: 8.87 vs. 38.30个月; p=0.097, 图3B）。
此外，研究还关注到染色体不稳定性（CIN）：以CIN 50%为阈值，将患者分为CIN-High组（N=15例）和CIN-Low组（N=8例）。两组间PFS并无显著差异（mPFS: 8.37 vs. 2.17个月; p=0.150），但CIN-Low组OS相较CIN-High组显著更差（mOS：8.0个月 vs. 未达到; p=0.044; 图3C-D）。另外，以是否响应进行分组发现，治疗响应的患者有更高的CIN（p=0.036, 图3E），且随治疗响应的进一步改善CIN显著升高（p=0.019, 图3F）。
最后，在具体基因层面，NOTCH1缺失仅在原发耐药的患者中检出。生存分析显示，相较于NOTCH1野生型，NOTCH1缺失患者的PFS（mPFS: 1.40 vs. 7.83个月; p<0.0001）和OS（mOS: 4.07 vs. 38.30个月; p<0.0001）均显著更差（图3G-H）。
图3. 23例患者基线分子特征与生存期的相关性分析
曲妥珠单抗获得性耐药患者易发生ERBB4和FAT4突变
为了探寻曲妥珠单抗的获得性耐药机制，研究另比较了19例同时有治疗前基线和疾病进展（PD）时组织样本的患者基因组图谱。分析发现，最常见的获得性基因变异是AURKA、MYC、LRP6扩增和STK11缺失（21%，4/19例）（图4A）。生存分析显示，ERBB4（p=0.018）（图4C）和FAT4变异（p=0.042）与较短的PFS显著相关（图4C, 4E），然而未发现ERBB4（mOS: 5.80 vs. 38.30个月; p=0.360）（图4D）和FAT4变异（mOS: 8.27 vs. 38.30个月; p=0.058）（图4F）与OS显著相关。
图4. 曲妥珠单抗获得性耐药变异分析
克隆进化的广泛分支模式与较差的无进展生存期相关
图5展示了患者曲妥珠单抗治疗过程中的克隆进化模式。本研究将进化树中无分支归为线性进化模式，有1个分支点归类为单分支进化模式，有1个以上分支点归为广泛分支进化模式。根据上述分类方式，23例患者中，6例具有线性进化模式、11例具有单分支进化模式、另有5例呈现广泛分支进化模式。将其与患者PFS进行关联分析发现，具有广泛分支模式患者的PFS显著低于其他患者（mPFS: 3.23 vs. 8.62个月; p=0.0008）（图5B）。但各组间的OS（p=0.410; 图5C）无显著差异。
图5. 克隆进化模式可预测患者PFS
结语
本研究基于WES技术对23例患者曲妥珠治疗前后组织进行全面基因组分析，结合临床因素和疗效信息发现：Lauren分型弥漫型、低CIN和NOTCH1缺失可能是晚期HER2阳性胃癌患者曲妥珠单抗原发耐药因素，而ERBB4和FAT4变异则与曲妥珠单抗获得性耐药相关。最后，研究还提出了克隆进化分支模式与疾病进展存在一定相关性。整体而言，该项研究为识别曲妥珠单抗的响应人群和寻找克服耐药的治疗方案提供了临床指导依据。
参考文献
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71（3）:209-49.
[2] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72（1）:7-33.
[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376（9742）:687-97.
[4] Xu Q, Xu X, Tang H, Yan J, Li J, Bao H, Wu X, Shao Y, Luo C, Wen H, Jin J, Ying J. Exploring potential molecular resistance and clonal evolution in advanced HER2-positive gastric cancer under trastuzumab therapy. Oncogenesis. 2023 Apr 18;12(1):21.
作者：昱 审核：硬核小仙女 排版：Moro
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