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世和学术 | NGS技术发现老年弥漫性大B细胞淋巴瘤新型预后标志物

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弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤,可发生于任何年龄,但在老年人中更常见,诊断时中位年龄为66岁,1/3的患者诊断时年龄大于75岁。由于老年DLBCL患者可能对常规剂量免疫化疗不耐受,临床治疗策略常常有所调整。目前关于老年患者的分子图谱及预后基因特征的相关研究还很有限。


近日,新疆维吾尔自治区人民医院李燕教授团队与世和基因合作,采用世和血默胜™大Panel对148例初治DLBCL患者(80例老年+68例青年)肿瘤组织样本进行检测,并结合临床和病理报告进行回顾性分析,全面比较了老年和青年DLBCL人群的基因和通路水平突变差异,并首次揭示FAT4基因是一个有利的预后生物标志物。相关研究成果近日发表于Clinical and Experimental Medicine(IF=5.057)[1]


专家简介


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李燕 教授

新疆自治区人民医院血液科副主任

主任医师、教授、博士生导师


  • 中华医学会血液学分会青年委员

  • 中华医学会血液学分会红细胞学组委员

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

  • 中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员

  • 中国老年医学学会老年学分会血液学专家委员会第一届常务委员

  • 中国医药教育协会MDS/MPN分会委员

  • 北京癌症防治学会红细胞专委会委员

  • 新疆医学会血液学分会青年委员

  • 新疆医学会内科学分会青年委员

  • 新疆免疫学会理事


研究亮点


1、首次揭示FAT4基因突变在DLBCL中是一个有利的预后生物标志物,尤其对于老年患者。


2、基于NGS检测和临床信息,综合对比分析了老年和青年DLBCL患者的临床和分子特征差异。


研究内容


148例初治DLBCL患者均采用了标准/减低剂量R-CHOP方案或R-COP方案进行一线治疗,其中23例进行了自体干细胞移植。80例(诊断时年龄超过60岁)为老年组,其余68例为青年组。老年组IPI(≥3)和ECOG评分(≥2)显著更高,MYC/BCL2双表达患者也较多,而在血清LDH水平、Ann Arbor分期、原发肿瘤部位、结外肿瘤数量、COO分型等方面两组间无明显差异。本研究采用血默胜™大Panel对所有患者石蜡包埋切片(FFPE)样本进行NGS测序,并将整个队列中突变频率超过10%的基因定义为“高频突变”。


研究结果


老年和青年DLBCL患者的分子特征


148例初治DLBCL最常见的突变基因为PIM1(43.9%)和KMT2D(31.8%),其次是MYD88(29.7%)和CD79B(27.0%)。对比老年和青年组的突变差异,其中ATM(p=0.008)、DNMT3A(p=0.016)突变仅在老年组中检出,而B2M(p=0.020)、CD70(p=0.035)、NFKBIA(p=0.024)和STAT6(p=0.024)突变则在青年组中显著更常见(图1A)。进一步通路分析发现,免疫逃逸通路(包含B2M和CD70)在青年组中显著富集(p=0.032),而老年组中表观遗传调控相关基因突变比例显著更高(p=0.03,图1B)。


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图1. 老年和青年DLBCL之间基因水平和通路水平比较



FAT4突变是DLBCL的预后良好因素


为了探索DLBCL中潜在的预后生物标志物,研究者首先基于基线临床特征和12个最常见突变基因(突变频率≥20%)对无进展生存时间(PFS)进行单因素分析,结果如表1所示,COO分型、Ann Arbor分期、IPI评分、TP53和FAT4突变(校正后p<0.1)与PFS显著相关。由于Ann Arbor分期是IPI评分的因素之一,故在多因素分析时将其排除,而COO分型、IPI评分、TP53和FAT4突变仍然是预测PFS的独立预后因素,且FAT4突变患者PFS更长。


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表1. PFS单因素和多因素分析结果


TP53突变已被多次证明是预后不良的指标,并与疾病进展相关,而血液肿瘤中FAT4突变的预后作用从未被报道,因此研究者深入分析本队列中FAT4的突变情况。FAT4是FAT家族的一员,该家族编码具有Cadherin重复序列、EGF样结构域和Laminin G样结构域的大型跨膜蛋白。本队列中大多数FAT4突变是跨越整个蛋白结构的错义突变,除一个复发突变P136Q外没有热点(图2A)。基因互作分析发现,除了与CREBBP有互斥趋势(p<0.1)外,FAT4突变与其他基因突变没有明显的互斥或共突变。然而,TP53突变与PIM1、CD79B、BTG2和CDKN2A突变互斥,而PIM1常与MYD88、CD79B、BTG1/2和ETV6共突变(p<0.05)(图2B)。


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图2. FAT4突变位点和基因互作分析


FAT4突变是PFS的有利因素,那是否会进一步影响到OS呢?多因素分析显示,PFS中的4个预后因素在预测OS时保持独立的预后价值(图3A)。接下来,研究者分别对这4个因素在老年和青年亚组中的预后作用进行了探究,由于老年组中IPI评分<3的患者未发生死亡事件,因此Cox回归模型不适用于OS分析,但IPI评分≥3的患者OS显著较差(图3B)。在老年组中,多因素分析显示IPI评分、TP53和FAT4突变仍是PFS的独立预后因素,而FAT4突变在青年组中不再与更好的PFS或OS相关(图3A),这表明老年和青年DLBCL患者之间存在遗传特征的差异。


此外,携带FAT4突变的TP53野生型老年患者(TP53wt/FAT4mut)的生存最好,OS显著长于TP53/FAT4双野生型或双突变的老年患者(图3C)。以上结果共同表明,FAT4基因是老年DLBCL患者新的预后因素,但仍无法逆转TP53突变的不良预后影响。


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图3. COO分期、IPI评分、TP53突变、FAT4突变和预后的相关性


结语


NGS技术加速了对DLBCL的分子特征研究,能够辅助发现新的预后生物标志物,指导预后分层和疾病监测,但尚未在传统临床环境中得到充分应用。本研究基于真实世界DLBCL治疗随访数据,首次证明了老年DLBCL患者中FAT4突变提示预后更佳,携带FAT4突变且TP53野生型老年患者(TP53wt/FAT4mut)生存最好。研究成果促进了对DLBCL复杂分子机制的理解,并为精准预后判断及临床治疗提供了新的思路。


参考文献

[1] Lv, Liyang et al. “Identification of FAT4 as a positive prognostic biomarker in DLBCL by comprehensive genomic analysis.” Clinical and experimental medicine, 10.1007/s10238-023-01018-z. 22 Feb. 2023, doi:10.1007/s10238-023-01018-z


作者:五月      审核:螺旋大麻花      排版:Moro


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