导语
II期结直肠癌（CRC）手术治愈率约为80%，术后是否采用辅助化疗仍有争议[1]。现行指南推荐基于微卫星不稳定（MSI）状态和临床危险因素进行风险分层，指导辅助化疗决策[2]。然而，许多临床高危患者即使接受辅助化疗，总生存期获益也不足5%，且存在过度治疗风险[3]。因此，临床亟待寻找更优的预后和预测标志物，以指导II期肠癌的辅助治疗决策。
免疫评分（Immunoscore，IS）是一种评估肿瘤浸润边缘和核心区中CD3+、CD8+淋巴细胞密度的评分系统[4]。国际研究显示，IS评分可以预测II期肠癌的复发风险，识别出预后良好的临床高危患者[5]，但目前国内仍缺乏相关研究。近日，中山大学肿瘤防治中心陈功教授团队与世和基因合作，证实IS评分在中国II期结直肠癌中的预后价值和术后辅助化疗获益的预测作用。此外，研究还发现II期结直肠癌术后ctDNA阳性患者复发率显著高于ctDNA阴性患者，并提出了一套IS评分和术后ctDNA联合指导II期肠癌的辅助治疗优化方案。相关研究成果发表于OncoImmunology（IF= 5.869）[6]。
专家简介
陈功 教授
中山大学肿瘤防治中心
主任医师、博士研究生导师、结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医·优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员
胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员
广东省大肠癌专业委员会常委
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
研究亮点
1. 证实IS评分是中国II期结直肠癌患者重要的预后标志物，IS-High患者的3年无病生存（DFS）率高达100%；
2. 证明IS评分预测II期结直肠癌患者辅助化疗获益的临床应用价值；
3. 发现II期结直肠癌术后ctDNA阳性患者复发率显著高于ctDNA阴性患者；
4. 提出IS评分联合ctDNA-MRD可更精准指导II期肠癌的辅助治疗。
研究结果
IS-High患者有更好的临床预后
本研究纳入113例中国II期结直肠癌患者，IS-High、IS-Int和IS-Low患者分别为43例(38%)、62例(55%)和8例(7%)，各组基线特征无明显差异。IS评分在中国人群中的分布可能与西方国家不同，IS-Low比例显著低于国外SITC研究报道的27%。IS-High患者临床预后最好。IS-High、IS-Int和IS-Low患者的复发率分别为0%、21%和50%(图1a)。IS-High、IS-Int和IS-Low组3年DFS率分别为100%、76%和47%(图1b)。在未接受辅助治疗患者中，7例(41%)临床高危的IS-High患者随访期间均未复发，结果提示IS-High患者或可免于化疗(图1c)。
图1. II期结直肠癌患者IS评分与临床预后分析结果
IS-Int和IS-Low患者辅助化疗获益更显著
IS评分可预测II期结直肠癌患者辅助化疗获益。在IS-High组，患者无论是否接受辅助化疗，随访期间均未出现复发或死亡。与未接受辅助化疗的患者相比，IS-Int和IS-Low患者接受辅助化疗后DFS显著改善(图2a)。此外，在IS-Int和IS-Low组，临床高危患者比临床低危患者更有可能从辅助化疗中获益。临床高危的IS-Int或IS-Low患者，经过辅助化疗DFS获得显著改善，而低危患者经辅助化疗DFS无统计学差异 (图2b)。
图2. IS评分预测II期结直肠癌患者辅助化疗获益结果
IS评分联合术后ctDNA或可优化II期肠癌的辅助治疗策略
近年来，术后ctDNA可以提示肿瘤微小残留病灶(MRD)，被广泛证实是一种良好的早期结直肠癌预后标志物。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、陈功教授团队联合复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、彭俊杰教授团队、浙江大学第二附属医院丁克峰教授团队与世和基因合作开展的大型前瞻性肠癌ctDNA多中心队列研究（CALIBRATE-CRC）证实：术后ctDNA-MRD可独立预测复发风险，ctDNA动态监测可早于影像学153天提示肿瘤复发[7]。为进一步探究IS评分与ctDNA-MRD的相关性，本研究对CALIBRATE-CRC研究中同时有IS评分数据的49例患者术后ctDNA进行再分析，结果显示：术后ctDNA阳性患者的复发风险显著高于ctDNA阴性患者(图3a)，且IS-High患者的ctDNA阳性率最低（图3b）。
图3. II期结直肠癌患者IS评分与ctDNA MRD的相关性分析结果
ctDNA-MRD检测在识别高复发风险患者方面具有优势，而IS评分则更有助于识别预后良好患者，研究基于IS评分和术后ctDNA提出了II期肠癌辅助治疗优化方案（图4）：
图4. IS评分和术后ctDNA联合指导II期结直肠癌患者辅助治疗决策
1、IS-High患者复发风险最低，可考虑以随访观察为主;
2、术后ctDNA阴性的IS-Int或IS-Low患者复发风险中等，可考虑治疗;
3、术后ctDNA阳性的IS-Int或IS-Low患者复发风险最高，强烈建议接受辅助化疗。
结语
世和基因深耕围术期MRD领域，开展了CALIBRATE系列大型前瞻性MRD研究，迄今已经累计发表多篇研究成果。其中肠癌MRD研究结果表明世和ctDNA检测结果与术后复发风险显著相关[7]；连续ctDNA动态监测可预测肠癌新辅助放化疗病理完全缓解(pCR)的情况[8]。此外，世和也在积极尝试将MERCURY cfDNA片段多组学肿瘤早筛技术创新性应用于围术期，并在肠癌新辅助治疗领域取得阶段性成果[9]，为患者的临床治疗决策提供了更多参考和指导。
参考文献
[1] Cancers (Basel). 2020 Sep;12(9):2584.
[2] Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1496-1510..
[3] J Clin Oncol. 2011 Sep;29(25):3381-8.
[4] Lancet. 2018 May;391(10135):2128-2139.
[5] J Clin Oncol. 2019;37.4_suppl.487.
[6] Oncoimmunology. 2023 Jan;12(1):2161167.
[7] J Hematol Oncol. 2021 May;14(1):80.
[8] PLoS Med. 2021 Aug;18(8):e1003741.
[9] Clin Chem. 2023 Jan 4;69(1):88-99.PMID: 36308331.
作者：长也 审核：小鱼 排版：Moro
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