世和基因专注于肿瘤精准医学领域的临床转化研究，拥有近10年的技术研发和临床实践经验，核心技术与产品布局覆盖肿瘤全周期。在健康人肿瘤早筛领域，世和基因通过将NGS技术与液体活检技术相结合，以血液样本作为研究对象，对比了循环游离 DNA （cfDNA）突变、甲基化、片段特征、病原微生物等多种液体活检早筛技术，形成了自主研发的MERCURY多组学液体活检肿瘤早筛技术。
2021年至今，世和基因基于MERCURY技术，通过DECIPHER系列大型临床研究，与权威临床专家在肝癌、肺癌、肠癌等领域开展科研合作探索，已在 Molecular Cancer、Journal of Hematology & Oncology、Hepatology等国际权威期刊发表四篇文章，影响因子达到93分，显示世和基因MERCURY技术灵敏度特异性均在93%以上。尤其今年6月，DECIPHER-Multi泛癌种早筛研究数据的发布，成为世和基因泛癌种策略研发和验证的重要里程碑，为将MERCURY技术推向临床奠定了坚实的基础。
肿瘤早筛早诊
很多肿瘤早期并无明显症状，诊断时已经处于进展期或更晚。肿瘤早筛的目的，正是要针对无症状的表面健康目标人群，提早发现肿瘤并进行临床干预，以提高治愈率，改善患者预后及生活质量，同时减轻国家和个人的经济负担。在传统肿瘤早筛手段灵敏度特异性均不尽人意的情况下，国内外检测公司纷纷布局基于液体活检的癌症早筛研发。
肿瘤液体活检早筛的技术方法更是百花齐放：检测媒介包括ctDNA， 循环肿瘤细胞（CTC），及其他体液或排泄物样本；检测特征也囊括多个维度，例如体系突变、拷贝数变异、甲基化、cfDNA片段组学、基因表达、代谢组学、微生物组等等；根据筛查目的的不同，产品的功能又可以分为单癌种早筛及泛癌种早筛。
图6. 液体活检早筛技术覆盖多个维度的基因组特征[1]
世和基因自主研发MERCURY多组学液体活检早筛技术，通过机器学习将多种全基因组层面的特征联合建模，用于区分早期肿瘤患者和健康人群，并进一步在肿瘤患者中进行组织溯源。MERCURY技术主要纳入的特征是cfDNA片段特征，这一特征的生物学基础是循环游离DNA（cfDNA）断裂的形成机制：它并不随机，通常有一个显著的167bp的峰值分布，这是细胞凋亡时DNA以每个核小体剪切后形成的 [2]。癌症患者的血浆中cfDNA峰值分布更短，且与患者分期有一定联系[3]。此外， cfDNA末端碱基序列也显示出cfDNA非随机碎裂的特征，并被证明可用来区分癌症患者[4]。相比基于基因突变或甲基化等聚焦部分基因组的早筛方法，片段组学的特征来自全基因组范围，依靠多组学、低通量的广度去补偿早期肿瘤可能信号微弱的问题。
图7. （上）cfDNA剪切示意图[8] （下）健康人和肿瘤患者的cfDNA片段大小对比[9]
基于MERCURY技术，世和基因开展了DECIPHER系列研究，在单癌种和泛癌种早筛方向均取得了突破性进展，在肠癌、肝癌、肺癌早筛和泛癌种早筛方面共发表四项研究：
DECIPHER系列癌症早筛研究
1 ► 单癌种早筛研究
DECIPHER-Colon研究(Journal of Hematology & Oncology, IF=23.2) [5] (点击详情)，与复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、彭俊杰教授团队合作开展，基于MERCURY多组学液体活检技术建立的肠癌早筛模型，区分健康人和进展期腺瘤/早期肠癌的AUC达到 0.988，在94.8%特异性下，进展期腺瘤和早期肠癌（0/I期）敏感性分别为95.7%和98%。
图8. 世和MERCURY早筛技术建立的肠癌早筛模型性能优异[5]
DECIPHER-Liver研究（HEPATOLOGY, IF=17.3）[6] (点击详情)，与复旦大学附属中山医院樊嘉教授、周俭教授、王征教授团队合作开展，基于MERCURY多组学液体活检技术的肝癌早筛模型，区分肝癌和非癌的AUC高达0.995，在98.8%特异性下灵敏度高达96.8%，预测性能优异。
图9. 世和MERCURY早筛技术建立的肝癌早筛模型性能优异[6]
DECIPHER-Lung研究（EBioMedicine，IF=11.2）[7] (点击详情)，与中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队合作，使用多组学片段特征建立了I期肺腺癌早筛模型，在内部验证集中敏感性为98.0%，特异性为94.7%，在外部验证集中敏感性为92.5%，特异性为90.0%，并对识别不同病理类型和肿瘤大小的早期肺腺癌均展现出卓越性能。
图10. 不同测序深度及不同ctDNA浓度下模型的预测性能（上）/ 模型识别早期LUAD的性能参数（下）[7]
2 ► 泛癌种早筛研究：
与单癌种早筛不同，泛癌种早筛的目标是通过一次采样筛查，不仅需要预测肿瘤的存在，更需要精准地对肿瘤信号的来源进行追溯，以更好地辅助临床进行早筛早诊。因此需要更长的时间周期和更高的成本进行前期数据累积及研发投入，对肿瘤信号指标的筛选、产品性能等方面的要求也更加严苛。尽管拥有大量的需求和关注，国内外泛癌种早筛的研发进展仍然相对缓慢，数据也尚不成熟。部分肿瘤早筛早诊的难度极高，例如肺癌这样的高发癌种，早筛技术对于1cm以下小结节的良恶性判断仍然没有足够强大的鉴别诊断能力。
图11. 泛癌种早筛需通过cfDNA信息区分肿瘤来源[7]
在高技术门槛之下，世和基因迎难而上，在泛癌种早筛方面做了大量尝试和投入。可喜的是，阶段性成果DECIPHER-Multi针对肝癌、肠癌、肺癌及健康人志愿者共1214人的泛癌种队列开展，深度学习片段大小、末端序列及拷贝数变异等特征，建立泛癌种区分肿瘤患者与健康人，并对不同癌种进行了区分和溯源。
DECIPHER-Multi（Molecular Cancer，IF=41.4）[8] (点击详情)，国内首个大型泛癌种早筛研究, 携手复旦大学附属中山医院周俭教授、王征教授团队，复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、彭俊杰教授团队，中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队共同开展。MERCURY泛癌种多组学早筛模型纳入了包括肺癌、肝癌、结直肠癌上千例样本进行分析，区分多种癌症和健康人的AUC高达0.983，并能达到93.1%的组织溯源整体准确率。同时，通过模拟低深度测序场景，模型依然能保证≥91.5%的灵敏度以及≥91.6%的肿瘤溯源准确度，为临床落地泛癌早筛提供了有效证据。MERCURY泛癌种多组学早筛模型的开发与数据发表也成为世和基因泛癌种策略研发和验证的又一重要里程碑。
图12. （A）MERCURY早筛模型的多癌种预测性能（B）MERCURY早筛模型的肿瘤组织溯源性能（C）不同测序深度下MERCURY早筛模型的预测性能[8]
结语
肿瘤的早筛查、早诊断、早治疗事业方兴未艾，越来越多的市场资源和研发力量加入其中，为技术和行业发展源源不断地提供着新鲜血液。世和基因在术后MRD监测和早筛方面抢先进行战略布局，大量的研发投入已逐步得到临床数据的验证以及临床专家的认可。但在未来，无论是开展基于术后MRD状态的干预性研究，还是早筛的广泛市场推广所需的大规模人群研究，对企业的技术研发、资源调配、临床管理能力都将是不小的挑战。世和基因已做好万全的准备迎接挑战，继续在技术的深度和广度上不断拓宽，踏浪前行。
参考文献：
1、Heitzer et al. Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics-driven oncology. Nat Rev Genet. 2019 Feb;20(2):71-88.
2、Snyder et al. Cell-free DNA Comprises an In Vivo Nucleosome Footprint that Informs Its Tissues-Of-Origin. Cell. 2016 Jan 14;164(1-2):57-68.
3、Lan et al. Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Sci Transl Med. 2018 Jan 17;10(424):eaan5488.
4、Jiang et al. Plasma DNA End-Motif Profiling as a Fragmentomic Marker in Cancer, Pregnancy, and Transplantation. Cancer Discov. 2020 May;10(5):664-673.
5、DECIPHER-Colon: Ma et al. Multi-dimensional fragmentomic assay for ultrasensitive early detection of colorectal advanced adenoma and adenocarcinoma. J Hematol Oncol. 2021 Oct 26;14(1):175.
6、DECIPHER-Liver: Zhang et al. Ultrasensitive and affordable assay for early detection of primary liver cancer using plasma cell-free DNA fragmentomics. Hepatology. 2021 Dec 25.
7、DECIPHER-Lung: Guo W, Chen X, Liu R, Liang N, Ma Q, Bao H, Xu X, Wu X, Yang S, Shao Y, Tan F, Xue Q, Gao S, He J. Sensitive detection of stage I lung adenocarcinoma using plasma cell-free DNA breakpoint motif profiling. EBioMedicine. 2022 Jun 30;81:104131.
8、DECIPHER-Multi: Bao H, Wang Z, Ma X, et al. Letter to the Editor: An ultra-sensitive assay using cell-free DNA fragmentomics for multi-cancer early detection. Mol Cancer. 2022 Jun 11;21(1):129.
