【2023 ASH】口头报告和壁报：世和基因液体活检助力血液肿瘤精准诊疗

合作单位：

江苏省人民医院徐卫教授团队

研究内容：

研究回顾性地纳入了100例初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为训练队列，前瞻性地收集了26例初诊DLBCL作为验证队列，并同步纳入24例原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）进行对比。研究设计在治疗前、治疗后以及复发时采集组织、血浆、脑脊液，通过世和血默胜™大Panel进行NGS靶向测序，探究脑脊液ctDNA（CSF-ctDNA）在辅助诊断DLBCL早期中枢神经系统（CNS）受累中的应用。

图1. 研究方案设计图

研究结果：

1、 初诊DLBCL脑脊液ctDNA检出阳性率25%，比传统细胞学检测更敏感

训练队列中，100例DLBCL中有25例初诊为CSF-ctDNA阳性，其中仅3例脑脊液细胞学（CM）检出为阳性。随访发现，22例CSF-ctDNA阳性CM阴性的患者中有3例发生影像学中枢侵犯。75例CSF-ctDNA阴性的患者CM全部阴性。验证队列中检出比例相似。以上结果表明脑脊液ctDNA阳性可能提示DLBCL中枢受累的早期阶段，比传统脑脊液细胞学检测更灵敏。研究进一步探究影响脑脊液ctDNA定义下的早期中枢侵犯阳性（CNSi pos）患者的临床和生物学因素。

图2. 初诊DLBCL的脑脊液ctDNA和细胞学检出情况

2、不同于PCNSL，多种分子分型均能进展为CNSi pos

比较CSF-ctDNA阳性患者（继发中枢神经系统肿瘤早期）和PCNSL的LymphGen分子分型占比，结果发现，24例PCNSL中18例为MCD亚型（75%），而25例CNSi pos中11例为MCD亚型（44%）。进一步的突变特征差异分析表明，两组人群呈现不同的遗传特征，非MCD亚型的患者也可能发展为CNSi pos。

图3. CNSi pos和PCNSL患者分子分型（A）和突变特征（B）对比

3、新的临床与生物学因素和CNSi pos相关

多因素分析结果表明，基线血浆ctDNA浓度，脑脊液蛋白浓度和高危部位是CNSi pos的独立影响因素，基于这3个特征，研究构建了一个新的CNS受累风险模型（CNSi-IPI），其性能比CNS-IPI更好。根据CNSi-IPI模型，患者被分为低风险（0-1）、中风险（2）和高风险组（3）。在3个风险组的训练队列中，CNSi pos分别为5.0%、48.3%和72.7%，验证队列中分别为5.9%、50.0%和100.0%。

图4. 基于三项临床和生物学特征构建一个新的中枢受累风险模型

研究结论：

CSF-ctDNA是辅助初诊DLBCL早期CNS受累诊断的重要生物标志物，比传统的脑脊液细胞学和影像学灵敏度更高。此外基于CNSi pos的三个影响因素，研究构建了一个新的CNSi-IPI 风险预测模型，该模型比CNS-IPI预测性能更优。

合作团队：

天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队

研究内容：

这是一项前瞻性多中心II期研究，研究纳入了28例初治套细胞淋巴瘤（MCL）患者，中位年龄为60.0岁，89.3%为男性。所有患者均接受奥布替尼+来那度胺+利妥昔单抗（OLR）三药联合方案。研究分别采集患者治疗前的组织标本和外周血样本，通过世和血默胜™大Panel进行NGS靶向测序，探究组织和血浆ctDNA检出一致性，以及ctDNA对药物疗效的提示作用。

研究结果：

1、 OLR方案一线治疗MCL总体缓解率（ORR）为100%，毒性可控

28例患者中，21例（75%）完成6疗程的诱导治疗，其中16例（76.2%）达到CR，5例（23.8%）达到PR，ORR为100%。患者中位随访时间为11.0个月，中位缓解时间为3.0个月（2.8-3.4个月)。中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）均未达到，12个月DOR率和PFS率分别为90.9%和92.3%。26例（92.9%）患者发生不良事件，其中最常见的不良反应分别为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和新冠肺炎感染，未观察到患者死亡。

图1. OLR方案一线治疗MCL患者的疗效

2、 血浆ctDNA和组织突变具有75%一致性，ctDNA有可能提示患者缓解深度

23例患者的基线组织和血浆ctDNA进行了高通量测序，其中组织最常见的突变基因是ATM（48%）、KMT2D（43%）、CCND1（17%），血浆ctDNA为ATM（48%)、KMT2D（39%）、DNMT3A（17%）。组织和血浆ctDNA突变的一致性为75.4%，并且血浆ctDNA可以检出更多的基因突变。4例达到PR的患者中，1例血浆ctDNA检出BTK、TP53等多个基因突变，提示血浆ctDNA检出的这些基因突变可能与缓解深度有关。

图2. 基线组织和血浆ctDNA突变图谱

研究结论：

OLR三药联合方案具有协同抗肿瘤活性，对于初治MCL患者有效且毒性可控。通过NGS方法检测血浆ctDNA有助于预后评估。

合作团队：

中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队

研究内容：

这是一项开放标签、多中心II期前瞻性临床研究，研究纳入了33名初治原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者，中位年龄为56岁（27-75岁），其中17名男性。所有患者均接受高剂量甲氨蝶呤、伊布替尼和替莫唑胺（MIT）治疗方案。研究分别采集患者在治疗前的组织标本和脑脊液样本，以及每两个MIT治疗疗程脑脊液（CSF）样本，通过世和血默胜™大Panel进行NGS测序，同时进行影像学评估。

图1. 研究方案设计

研究结果：

1、MIT方案一线治疗PCNSL患者，ORR达94%，毒性可控

33例患者中5例（15%）合并眼部受累，25例（76%)有多发性脑病灶。最佳客观缓解率（ORR）为94%，完全缓解率（CRR）为73%。中位随访时间为17.5个月（5.8-21.3个月），33名患者1年PFS为66.4%（95% CI：58.1-74.7%），总生存率（OS）为90.5%（95% CI：85.2-95.8%）。其中23例在6个疗程的诱导治疗后接受了伊布替尼维持，临床研究仍在进行中。治疗相关毒性在可接受范围内，包括中性粒细胞减少、血小板减少、轻度硬膜下血肿、心房颤动等，其中2名硬膜下血肿患者暂停伊布替尼后康复。无观察到真菌感染和治疗相关死亡。

图2. MIT方案一线治疗PCNSL患者的疗效（A）和生存分析（B）

2、动态脑脊液ctDNA帮助PCNSL患者预测预后，早期清零患者拥有更好的PFS

治疗期间，研究对30名患者进行脑脊液ctDNA检测。基线组织和/或脑脊液样本的突变谱显示，整个队列中75.9%和65.5%存在PIM1和MYD88突变，其次是BTG2（55.2%）和CD79B（51.7%）。

图3. 肿瘤组织和脑脊液的基因突变图谱

对MIT治疗期间接受动态CSF ctDNA监测的患者进行分析发现，脑脊液/血浆样本中ctDNA清除率与影像学完全缓解一致。经过2个疗程的MIT治疗，脑脊液中ctDNA清零患者的PFS更好。

图4. CSF ctDNA清零患者生存期长

研究结论：

新型MIT治疗新诊断PCNSL患者取得了令人鼓舞的生存结果，且毒性可接受。脑脊液中ctDNA的早期清除提示良好的远期生存。