导语
2025年第67届美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会于当地时间9月27日-10月1日在美国旧金山举行。山东省肿瘤医院于金明院士和王琳琳教授共同发起的伊鲁阿克联合放化疗治疗不可切除局部晚期ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)单臂多中心临床研究（INNOVATION研究），研究结果曾在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）和同年ASTRO会议上公布，显示出良好的安全性和有效性 [1,2]。本次ALK阳性队列的生物标志物阶段性成果以壁报（Poster）形式登上了今年的ASTRO舞台，首次证实早期ctDNA-MRD清零是ALK抑制剂伊鲁阿克联合放化疗治疗疗效的强预测因子。世和基因为本研究提供高通量测序服务。
研究内容
截止本次分析时，共纳入15例ALK阳性不可切除Ⅲ期NSCLC患者，9例接受伊鲁阿克诱导治疗→同步放化疗→伊鲁阿克维持治疗，6例接受同步放化疗→伊鲁阿克维持治疗。收集患者基线肿瘤组织样本和动态血浆样本进行高通量测序，动态血浆采集时间包括基线、伊鲁阿克诱导治疗后、放化疗完成后及伊鲁阿克维持治疗期间每6个周期采血至治疗2年或疾病进展。研究中分析了ALK融合亚型、共突变及ctDNA-MRD状态等生物标志物与治疗应答的关系。
研究结果
EML4-ALK融合患者是联合方案最受益人群
EML4-ALK 融合占全部ALK融合的86.7%（13/15），客观缓解率（ORR）达100%，均为部分缓解（PR）（图1）。
图1. ALK融合亚型分布及对应的客观缓解情况
新发现携带MTHFD1L-ALK融合患者
新发现MTHFD1L-ALK融合患者1例，表现为疾病稳定（SD），伴高肿瘤突变负荷（TMB）及NRF2通路共突变（图2）。研究团队前期在局晚期NSCLC根治性放化疗队列研究中发现，NRF2通路突变的患者放化疗无进展生存期较野生型更短 [3]。
图2. 基线肿瘤样本的基因组变异图谱
早期ctDNA-MRD清零是联合方案疗效强预测因子
基线ctDNA-MRD阳性率80%（8/10）。基线阳性患者中，75%（6/8）在治疗期间实现ctDNA-MRD清零，清零患者全部获得PR，未清除者ORR仅50%。1例ctDNA-MRD持续阳性患者于8.3个月后复发（图3）。
图3. 血浆ctDNA-MRD状态与临床结局的相关性
研究结论
在伊鲁阿克联合放化疗治疗不可切除ALK阳性NSCLC临床研究中，ctDNA-MRD动态监测可预测治疗应答与复发风险，是一种极具应用前景的预测性生物标志物。
专家简介
于金明 院士
中国工程院院士、博士生导师
山东省肿瘤医院院长
山东省人大常委会委员、教科文卫副主任
山东院士专家联合会首届会长
中央保健联系专家
中国抗癌协会副理事长
中华放射肿瘤学专业委员会名誉主任委员
中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会名誉主任委员
山东省抗癌协会理事长
《中华肿瘤防治杂志》等多家杂志主编或副主编
王琳琳 教授
主任医师、博士生导师、博士后合作导师
山东第一医科大学肿瘤临床学院 副院长
山东省肿瘤医院 保健办公室主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
中国抗癌协会第二届青年理事会常委理事
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会肺癌学组委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会主任委员
山东省医学会姑息医学分会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤免疫治疗分会副主任委员
参考文献
1. Wang L, Zou B, Zhou H, et al. 144P Preliminary safety and efficacy of iruplinalkib after chemoradiotherapy (CRT) in ALK/ROS1+ unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Part 1 results from the INNOVATION study. ESMO Open. 2024;9:102731.
2. Wang L, Zou B, Zhou H, et al. Chemoradiotherapy (CRT) Combined with Consolidative Iruplinalkib for ALK/ROS1+ Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): ALK+ Cohort Results from Part 1 of the INNOVATION Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024;120:e76-e77.
3. He K, Zhang S, Pang J, et al. Genomic Profiling Reveals Novel Predictive Biomarkers for Chemo-Radiotherapy Efficacy and Thoracic Toxicity in Non-Small-Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2022;12:928605. doi:10.3389/fonc.2022.928605.
