导语
液体活检作为一种非侵入性检测方式，正在癌症早筛、风险评估和疾病监测中展现应用潜力[1]。近年来，cfDNA片段组学研究提示，血浆游离DNA的片段长度、断裂位点及序列上下文等特征可携带肿瘤相关信息，为低深度测序条件下的癌症信号识别提供了新的技术方向[2-3]。如何从超低深度全基因组测序（ULP-WGS，约0.05×–0.1×）数据中捕捉微弱的肿瘤来源cfDNA信号，是推动低成本液体活检应用的关键挑战之一。
为此，世和基因研究团队基于Fragmentia-AI™序语大模型进一步开发WGS模型。该模型融合Transformer表示学习与多示例学习，从cfDNA片段序列及片段组学特征中提取癌症相关信号，有望为低成本泛癌无创检测、癌症风险识别和预后分层研究提供新的分析思路。相关研究成果近日发表于国际学术期刊Molecular Biomedicine（IF=13）[4]。
研究亮点
WGS模型减少了对高深度突变检测、固定Panel或人工设计特征的依赖，直接从全基因组范围内的cfDNA片段序列和片段组学特征中学习癌症相关信号，为低成本液体活检和癌症风险识别提供新的技术路径。
模型按照高、中、低肿瘤分数（TF）进行序贯微调，使其先学习相对清晰的肿瘤特征，再逐步适应低肿瘤负荷样本中高度稀疏的癌症信号，在研究队列中显著提升低TF样本检测性能。
研究覆盖17种癌症，并通过独立测试队列、外部DELFI队列及技术变异队列，系统评估模型的检测性能、泛化能力和分析稳定性；同时，模型预测评分与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗后无进展生存期（PFS）相关，提示其有望从癌症检测进一步拓展至治疗后风险分层及临床转化研究。
研究设计
研究围绕超低深度WGS条件下的癌症检测、弱信号识别和跨平台泛化能力，对模型开展系统验证。训练、内部验证及独立测试队列分别纳入3695例、2043例和5996例样本，覆盖17种癌症。通过高、中、低肿瘤分数（TF）序贯微调策略，重点检验模型在不同肿瘤负荷、尤其低TF场景下的检测性能。此外，研究基于538例外部DELFI公共队列验证其跨平台、跨人群泛化能力，并结合技术变异队列和143例晚期NSCLC临床队列，进一步考察分析稳定性及治疗后风险分层潜力。
图1. WGS模型研究整体设计及多队列验证概览
研究结果
序贯微调显著提升低肿瘤分数样本的检测性能
为提升模型在弱信号场景下的识别能力，研究团队比较了仅高TF、高/中TF以及高/中/低TF三种微调策略。结果显示，仅使用高TF样本训练时，模型在低TF验证样本中的AUC为0.652；采用高/中/低TF序贯微调后，AUC提升至0.884，较仅使用高TF样本训练的模型相对提升35.6%。最终模型在训练队列和验证队列中的总体AUC分别达到0.924和0.917（图2a），并在不同TF层级和多癌种中保持较稳定表现（图2d-k）。
在性能提升之外，研究进一步分析了不同微调策略下模型优先关注的cfDNA片段长度分布。结果显示，随着模型从高TF样本（图3a）逐步纳入中TF（图3b）和低TF样本（图3c）进行序贯微调，其优先关注片段的长度分布逐渐呈现出更清晰的双峰特征：一个峰接近经典单核小体保护长度，另一个峰则富集于较短片段（图3d）。这一模式与肿瘤相关cfDNA片段特征相一致，为最终模型的选择提供了生物学解释。因此，研究选定经过高/中/低TF序贯微调的模型作为最终的WGS模型，用于后续独立测试、外部验证及临床相关性分析。
图2. 序贯微调后WGS模型在训练和验证队列中的检测性能
图3. 不同微调策略下WGS模型优先关注片段的长度分布特征
独立测试队列验证泛癌检测能力
在5996例独立测试队列中，WGS模型总体AUC为0.930（图4a）。按TF分层后，高TF、中TF和低TF样本的AUC分别为0.984、0.958和0.910（图4b），显示模型在不同肿瘤负荷水平下均保持较强区分能力。
在预定义阈值下，模型总体敏感性为58%、特异性为97%（图4f）。敏感性随TF升高而增加，从低TF样本的46%提升至中TF的72%和高TF的91%（图4g）。不同癌种间检测表现存在差异，其中肝癌/胆道癌、肉瘤和肺癌敏感性较高（图4h），提示肿瘤来源cfDNA释放水平、组织特异性片段化特征和疾病生物学差异，仍会影响超低深度场景下的可检出性。
图4. WGS模型在独立多癌种测试队列中的检测性能
外部DELFI队列支持模型具有跨平台泛化能力
为了检验模型是否能够跨测序平台和人群背景迁移应用，研究使用公共DELFI队列进行外部验证。该队列由Illumina HiSeq 2000/2500平台生成，包含262名非癌对照和276名覆盖8种肿瘤类型的癌症患者（图5a）。
尽管测序平台、数据来源和人群特征与内部队列不同，模型AUC仍达到0.929（图5b），在预定义阈值下总体敏感性为78%、特异性为92%（图5e），且各癌种敏感性均超过59%（图5f）。这一结果提示，模型学习到的并非某一批次、某一平台或某一人群的偶然差异，而是具有可迁移性的癌症相关片段组学特征。
此外，在不同采血管、测序平台、血浆冻存时长、文库接头及技术重复等条件下，模型分类结果整体保持稳定，为未来多中心应用的可靠性提供了依据。
图5. WGS模型在DELFI外部队列中的跨平台验证表现
模型评分与晚期NSCLC患者预后相关
除癌症检测外，WGS模型还显示出潜在的预后分层价值。在接受一线免疫联合化疗的晚期NSCLC患者中，研究进一步评估了模型评分与PFS的关系。结果显示，无论按模型评分中位数、三分位数还是预设阈值进行分层，高评分或模型阳性患者的PFS均更短（图6a-d）。在校正性别、年龄、临床分期、组织学类型、吸烟状态、ECOG体能状态、PD-L1状态和TF组别后，模型阴性状态仍与更长PFS相关（HR=0.49，95% CI：0.29-0.82，图6e）。结果提示，模型捕获的cfDNA片段组学信号不仅可以反映癌症存在，也可能承载与治疗后疾病负荷和预后风险相关的信息。
图6. WGS模型评分与晚期NSCLC患者PFS的关联
结语
总体来看，基于Fragmentia-AI™序语大模型进一步开发的WGS模型，展示了AI方法在超低深度cfDNA测序数据分析中的研究潜力。该模型在多队列验证中展现出稳定的检测性能、泛化能力和技术稳定性，并提示模型评分可能与治疗后预后风险相关。未来，随着算法迭代、数据积累和前瞻性临床验证推进，该模型有望为癌症风险识别、液体活检辅助分析、风险分层和科研转化提供更多参考。
专家简介
邵阳 博士
世和基因创始人、董事长、总经理
多伦多大学医学院博士
南京医科大学校董事会董事、特聘教授、正高级研究员
国务院政府特殊津贴专家
中组部国家重点人才工程(A类)
江苏省第十四届人大代表
江苏省重点实验室副主任
江苏省青年联合会副主席
农工党江苏省生物技术委员会主任
国家科学技术进步二等奖主要完成人
江苏省科学技术二等奖第一完成人
浙江省科学技术进步奖一等奖主要完成人
全国侨联归侨先进个人
江苏省优秀企业家、江苏省五四青年奖章获得者
南京市十大科技之星
福布斯Forbes杂志医学科学领域“30 under 30”
10余年癌症生物学研究经验
在Nature Medicine、Nature Genetics、Immunity等国际知名期刊上参与发表SCI学术论文240余篇
在ASCO、ESMO、WCLC、CSCO等多个大型学术会议发表多项学术成果
参考文献
[1] Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017;17(4):223-238.
[2] Lo YMD, Han DSC, Jiang P, Chiu RWK. Epigenetics, fragmentomics, and topology of cell-free DNA in liquid biopsies. Science. 2021;372(6538).
[3] Cristiano S, Leal A, Phallen J, et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature. 2019;570(7761):385-389.
[4] Xu Y, Wang S, Sun G, et al. Generalizable cancer detection from ultra-low-pass WGS via deep contextual modeling of cfDNA sequences. Mol Biomed. 2026 Aug 12;7(1):136.
