宫颈癌是常见的妇科肿瘤之一，其发病率居我国女性恶性肿瘤的第二位。针对复发/转移性宫颈癌，免疫治疗已成为诊疗探索的热点。从二线到一线，从单药到双药，免疫治疗正在革新宫颈癌的诊治模式。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，寻找新的生物标志物精准定位潜在获益人群至关重要。其次，免疫联合疗法尚在探索中，最佳的免疫联合方案及其适用时机等问题仍需进一步明确。
本期分享的是一例宫颈鳞癌IIB期病例。放疗后病灶完全消失，随访过程中肿瘤复发，世和一号®大Panel检测发现患者TMB-H，提示其为免疫治疗优势人群。基于循证医学证据，患者接受卡度尼利单抗联合化疗方案，动态监测显示ctDNA清零，肿瘤控制较好，持续随访中。
专家简介
武雅琴 医生
江苏省肿瘤医院
副主任医师 医学博士
江苏省抗癌学会妇瘤专业委员会青年委员
研究方向为妇科恶性肿瘤的放射治疗
主持省级和国家级课题多项
多次获得江苏省妇幼健康新技术引进奖
以第一作者和共同第一作者发表SCI论文十余篇
病例概要
2021年6月
确诊宫颈鳞癌IIB期，根治性放疗+近距离治疗3次，病灶完全消失
基本信息：女，64岁，已婚。高血压，2018年脑梗病史，长期口服阿司匹林和辛伐他汀，个人史、家族史无特殊。生育史3-0-0-3。阴道不规则出血1月。2021-5-26，外院化疗一周期。2021-6-16，入我院。
妇科检查：外阴，已婚式；阴道，畅，后壁结节浸润，大小约5cm，肿瘤突出表面约1.5cm，下界距阴道口2cm；宫颈，结节，质硬，与阴道肿瘤相连；宫旁，两侧宫旁增厚，弹性可。
病理检查：阴道后壁鳞癌，宫颈高级别上皮内瘤变。
实验室肿瘤标志物检查：鳞癌抗原SCC，15.8ng/ml；糖类抗原CA199，39.9U/ml；癌胚抗原CEA，4.69ng/ml。
CT检查：宫颈见不均匀强化肿块影，约2.92*4.21cm，阴道后壁肿块约4.56*4.35cm，病灶与宫颈后唇分界不清。
图1. CT提示宫颈占位，见不均匀强化肿块影，约2.92*4.21cm，阴道后壁肿块约4.56*4.35cm，病灶与宫颈后唇分界不清。颈、胸部未见异常
盆腔MRI检查：阴道后壁肿瘤约4.6*1.6*4.7cm，病灶与宫颈后唇分界不清，局部与直肠前壁分界不清。肿块最外缘距左侧盆壁约2cm，下缘距阴道外口约2.9cm，增强后明显强化。
图2. 盆腔MRI提示阴道后壁肿瘤约4.6*1.6*4.7cm，病灶与宫颈后唇分界不清，局部与直肠前壁分界不清
入院诊断：宫颈鳞癌IIB期。
治疗方案：2021-6-21，行根治性放疗，全阴道、宫颈、宫体及宫旁组织+盆腔淋巴结引流区，PCTV 46GY/25次。2021-7-21，行近距离治疗3次，HRCTV D90 18Gy/3次。因放疗反应重，患者放弃第4次近距离治疗。
疗效评估：
妇科检查：外阴，已婚式；阴道，畅，后壁未触及明显肿瘤；后壁上1/3粗糙宫颈，成形；宫体，中位，小；宫旁，两侧宫旁软，弹性可。
肿瘤标志物检查：鳞癌抗原SCC，3.53ng/ml；糖类抗原CA199，33.5U/ml；癌胚抗原CEA，2.32ng/ml。
盆腔MRI检查：阴道后壁肿瘤完全消失，宫颈后唇肿瘤完全消失。
图3. 盆腔MRI提示阴道后壁肿瘤消失，宫颈后唇肿瘤消失，内膜完整，宫颈管结构清晰
2022年4-9月
肿瘤复发，NGS检测提示TMB-H，卡度尼利单抗联合化疗治疗，ctDNA清零
定期复查：2022-4，患者出现放射性肠炎、肠道出血至外院灌肠治疗，复查 SCC 5.69ng/ml，后SCC进行性升高。2022-5-31，门诊检查发现阴道后壁结节，阴道活检病理示阴道鳞癌，II-III级，考虑阴道复发。患者拒绝治疗，自服中药。2022-9，阴道和下腹剧痛再次复诊。
PET-CT检查：阴道全程壁增厚，FDG代谢增高，病灶累及宫颈，与直肠及膀胱前壁分界不清，考虑肿瘤复发可能大，病灶侵犯直肠及膀胱可能。
图4. PET-CT提示阴道后壁肿瘤复发，SUV值高，病灶与直肠及膀胱前壁分界不清，考虑病灶侵犯直肠及膀胱可能，另有可疑转移灶
MRI检查：阴道后壁肿瘤变大，且与肛提肌分界欠清，考虑为引起下腹疼痛的原因。
图5. MRI提示阴道后壁肿瘤变大，且与肛提肌分界欠清
世和一号®大Panel检测：
①靶向治疗层面：PIK3CA突变，组织突变丰度52.2%，血浆突变丰度1.5%，基于PIK3CA的用药推荐在宫颈癌级别较低（C或D级），靶向治疗暂不考虑。
图6. 组织及血浆均检出PIK3CA突变，组织突变丰度52.2%，血浆突变丰度1.5%
②免疫治疗层面：
MSI检测：微卫星稳定性MSS。
TMB检测：TMB-H，12.4 muts/Mb，提示患者为免疫治疗优势人群。
PD-L1表达：阳性，TPS≥1%（TPS=10%），CPS≥1（CPS＝15)。
图7. 患者TMB-H，为免疫治疗优势人群
指南推荐：《中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南（2022）》推荐卡度尼利单抗作为复发/转移性宫颈癌二线免疫治疗首位方案。
图8. 《指南》推荐卡度尼利单抗作为复发/转移性宫颈癌二线免疫治疗首位方案
AK104-210临床研究：无论PD-L1 CPS状态如何，卡度尼利单抗联合铂类化疗±贝伐珠单抗均显示出良好的抗肿瘤活性。宫颈癌免疫治疗也因此从单药治疗时代进入双抗治疗时代[1]。
治疗方案：患者放疗后肠道反应较重，有肠道出血，放弃贝伐单抗，充分沟通考虑卡度尼利单抗联合化疗。（2022-9-28、10-14、11-05、12-01、2023-01-10、01-31、02-21行卡度尼利单抗375mg免疫治疗；2022-10-12、11-03、12-02、2023-01-11、02-01、02-21行紫杉醇210mgd1+顺铂50mgd1-2化疗。）
疗效评估：鳞癌抗原SCC自两次治疗后迅速下降，目前保持稳定。
图9. 鳞癌抗原SCC自两次治疗后迅速下降，目前保持稳定
MRI复查：2022-12-2，阴道后壁复发灶明显缩小，仅有微小残留，患者疼痛明显缓解。
图10. MRI复查提示阴道后壁复发灶明显缩小，仅有微小残留
CT复查：2023-2-1，阴道后壁复发灶完全退缩。
图11. CT复查提示阴道后壁复发灶完全退缩
ctDNA动态监测：免疫治疗后，患者ctDNA清零，肿瘤控制较好，建议维持目前的治疗方案。
图12. 2023-01-16，血浆ctDNA阴性；2023-4-25，血浆ctDNA阴性
病例小结
规范性治疗对于早期宫颈癌而言，整体疗效不错，但对于局部晚期或复发/转移性宫颈癌，疗效仍较差。2018年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗化疗期间或之后疾病进展的复发/转移性宫颈癌，这一举措拉开了宫颈癌免疫治疗的序幕。2021年，基于KEYNOTE-826研究结果，免疫联合化疗被提升为一线治疗方案[2]。此外，抗PD-1单抗联合ADC以及PD-1/CTLA-4双免联合标准疗法作为一线治疗，也展现了良好的抗肿瘤活性。至此，宫颈癌免疫治疗从单免逐步进入双免/联合治疗时代。
该宫颈鳞癌IIB期患者，放射治疗后出现肿瘤复发，NGS检测全面揭示患者突变全貌，并提示其为免疫治疗优势人群。随后，患者接受免疫联合化疗方案，动态监测显示ctDNA清零，肿瘤控制较好。ctDNA动态监测有助于临床及时变更治疗方案，实现精准治疗获益最大化。
肿瘤免疫治疗在飞速发展，新靶点、新药物不断涌现，大量的临床试验也得以开展。期待未来能有更多积极的研究结果，为晚期、复发/转移性宫颈癌患者带来长期生存的希望。
新势例·精无止境
肿瘤分子诊断技术的快速进步使患者获得更长的生存期，为促进临床优秀病例分享和经验交流，世和基因重磅推出“新势例·精无止境”病例分享专栏，优秀病例将陆续整理以供临床交流学习，也欢迎广大医生踊跃投稿。
参考文献
[1] WANG J, LOU H M, CAI H B, et al. A study of AK104 (an anti-PD1 and anti-CTLA4 bispecific antibody) combined with standard therapy for the first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (R/M CC)［J］. J Clin Oncol, 2022, 40(16_suppl): 106.
[2] Monk B, et al. KEYNOTE-826: Final overall survival results from a randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab 1 chemotherapy vs placebo 1 chemotherapy for first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. 2023 ASCO, abstract 5500.
作者：芋圆爆爆珠 审核：WFF 排版：Moro
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