世界肺癌大会 (WCLC) 是世界上最大的肺癌和胸部肿瘤学国际会议，目前正在奥地利维也纳隆重举办。世和基因与临床专家合作的6项研究成果在本次大会发布，包括1项Poster Discussion（壁报讨论）和5项Poster（壁报展示），研究内容涵盖肺癌转移和进化机制探究、罕见突变、早筛等方向。下面，小编将各研究成果要点进行了汇总，希望能为您的临床实践和学术研究带来新启发。
世和基因精准检测
助力肺癌转移和进化机制探究
研究一：
Immune Evolution of Local and Distant Metastases and Underlying Molecular Mechanisms in Non-small Cell Lung Cancer (Poster Discussion, WS08.21, EP16.01-025)
局部转移和远端转移NSCLC免疫进化差异对比及其分子机制探究
合作团队：
广东省人民医院吴一龙教授团队，中山市人民医院梁毅教授团队
研究亮点：
NSCLC局部和远端转移存在不同免疫特征，原发病灶的免疫及基因特征影响转移模式并且能够提示患者预后
研究内容：
本研究共纳入41例NSCLC患者，收集患者的29个原发灶、9个淋巴结、9个局部病灶（胸膜）和26个远端转移灶（脑、骨和肾上腺），共计73个样本，所有样本进行全外显子（WES）和免疫组化（CD8、CD4和PD-L1）检测。
研究结果：
1、获得性DNA损伤修复缺陷可能是造成肿瘤远端转移的主要原因。远端转移组织中染色体不稳定性显著增加。
2、局部转移具有较强的免疫活性，特征为较高的CD8+ T细胞、较低的CD4+ T细胞和较低的PD-L1水平。远端转移则体现免疫抑制（较低的CD8+ T细胞水平）和免疫逃逸（较高的PD-L1水平）等相关特征。
3、原发肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）、CD8+ T细胞水平、CD4+ T细胞水平和PD-L1水平等特征及其动态变化可能与转移模式及预后相关。当原发病灶展现高TMB、PD-L1 及CD4+ T细胞水平特征时，会相对更容易发生远端转移。另外，CD8+CD4-的原发灶有较好的PFS， 而CD8由阳转阴的动态变化则预示着较差的PFS。
研究二：
Plasma ctDNA Organ-Specific Genomic Patterns and Origination Analysis in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (Poster, EP16.02-024)
晚期NSCLC血浆ctDNA器官特异性基因组特征和起源分析
合作团队：
广东省人民医院吴一龙教授团队，中山市人民医院唐文芳教授团队
研究亮点：
晚期NSCLC患者不同转移模式下基线血浆ctDNA来源存在差异
研究内容：
本研究共纳入了23例晚期NSCLC患者，收集了每位患者的基线血浆样本以及93个组织样本，其中包括来自23个原发灶的40个不同区域和来自36个转移灶的53个区域的肿瘤组织。使用WES对组织进行测序，使用世和基因NGS大Panel对血浆样本进行靶向测序。
研究结果：
1、血浆ctDNA的来源可能和转移位置相关：基于患者组织样本中存在的突变情况，将每位患者的突变分为三类：原发灶专有（PT-private）、转移灶专有（MT-private）以及原发灶和转移灶共有。在局部转移患者中，血浆中检测到更高比例的MT-private突变（50/82，61.0%）。而远端转移患者的血浆中存在更高比例（14/32，43.8%）的PT-private突变。
2、驱动基因EGFR的突变频率与不同转移位置相关：EGFR突变是组织中最常见的克隆性变异。存在局部转移的患者，血浆中EGFR突变的发生频率为～50%，而在远端转移患者中，仅为～30%。
3、NOTCH2变异可能提示不良预后。
研究三：
Genomic evidence depicting clonal evolution of lung adenosquamous carcinoma (Poster, EP16.03-044)
肺腺鳞癌克隆演化的基因组证据
合作团队：
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、韩昱晨教授团队
研究亮点：
腺鳞癌组织中腺癌和鳞癌成分具有相同的克隆起源。EGFR阳性的NSCLC各亚型具有相似的分子图谱，可能存在病理转化，患者应优先考虑EGFR-TKIs治疗
研究内容：
本研究纳入了33例经显微切割的腺鳞癌（ASC）手术样本和7例原发EGFR阳性鳞癌（LSCC）样本，进行WES测序。与TCGA数据库中的亚洲肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LSCC）数据做对比，利用基因组图谱、突变特征、进化起源来推断样本间克隆关系，并且对比了LUAD，LSCC和ASC EGFR阳性患者对于TKI的响应。
研究结果：
1、ASC中主要驱动突变为EGFR（33%）、MET 14跳读（15%）、KRAS（9%）和ERBB2 20ins（3%）。显微切割样本中的腺癌和鳞癌成分之间突变特征大体相似。
2、在EGFR野生型的LUSC中，吸烟相关的突变特征显著富集。在EGFR阳性的患者中，不同的病理亚型都展现了相似的突变的特征。
3、根据显微切割的原发及淋巴结样本，我们重建了EGFR阳性ASC的组织进化树， 发现EGFR突变总是作为克隆事件（trunk mutation）。另外，ASC的两种病理成分，相比其他病灶，会更加紧密关联。
4、通过建立小鼠xenograft模型，跟踪了一个MET14跳读突变阳性的ASC在无药物治疗的情况下，病理转化为纯鳞癌的全过程。
5、在疗效验证队列中确认了EGFR阳性LUAD、ASC和LSCC通过EGFR-TKIs治疗疗效相当，都应优先选择一线EGFR-TKIs治疗。
世和基因精准检测
助力肺癌罕见突变图谱发现
研究四：
Clinical and Genomic Analysis of Primary and Secondary MET Fusions with Intact Kinase Domain in Lung Cancer (Poster, EP08.02-073)
原发和继发MET融合在肺癌的临床和基因组特征分析
合作团队：
中国医科大学附属第一医院胸外科许顺教授团队
研究亮点：
基于世和基因NGS大Panel回顾性分析了迄今为止肺癌最大样本的原发和继发MET融合临床和分子特征
研究内容：
本研究纳入了44例使用世和基因NGS大Panel检测到保留了完整的激酶结构域的MET融合的肺癌患者。研究探索了原发及继发MET融合样本的临床特征以及分子和基因组层面的改变。
研究结果：
1、MET融合伴侣图谱：常见的融合伴侣基因包括HLA-DRB1/5（N=5）、ST7（N=4）、CAPZA2（N=3）和CD47（N=2）等。另有45.7%（21/46）的融合伴侣断点位于基因间隔区（IGRs）。
2、原发性MET融合存在伴随其他MET变异：多数原发性MET融合相比其他共突变有更高的突变丰度，提示潜在驱动作用。同时，携带原发MET融合的患者中有17.2%（5/29）伴随MET扩增，有6.9%（2/29）伴随MET 14跳读变异。
3、dMMR（错配修复缺陷）是原发性MET融合最突出的突变特征（mutational signature）， 而年龄相关的突变特征在IGR-MET融合的样本中更常见。
4、在5例患者疾病进展时检测到获得性MET融合变异，其中3例经过EGFR-TKIs治疗，提示MET融合可能为TKIs治疗的耐药机制。
研究五：
RET fusions as primary oncogenic drivers and secondary acquired resistance to EGFR TKI in a large cohort of non-small-cell lung cancers (Poster, EP08.02-174)
RET融合在非小细胞肺癌中作为原发驱动和EGFR-TKIs继发获得性耐药机制的回顾性研究
合作团队：
厦门大学附属第一医院王淳阅教授团队，福建省立医院张振龙教授团队，福建医科大学附属协和医院侯培峰教授团队
研究亮点：
基于世和基因NGS大Panel回顾性分析中国NSCLC人群RET融合基因谱，对RET抑制剂的临床使用有重要指导价值
研究内容：
本研究入组了456例通过世和基因NGS大Panel检测到RET融合阳性的NSCLC患者。包括381例初治患者和75例经EGFR-TKIs治疗获得性耐药患者。
研究结果：
1、原发和继发RET融合伴侣的发生频率不一致：原发RET融合中，最常见的融合伴侣是KIF5B（58.6%）和CCDC6（19.1%）， 而作为继发耐药突变，RET基因最常见的融合伴侣为CCDC6（49.3%）和NCOA4（16.0%）；继发RET融合中KIF5B-RET融合发生率较低，仅为8.0%，且相比原发RET融合患者有更高频的罕见或新型融合伴侣。
2、不同融合亚型共突变图谱也存在差异，比如KIF5B-RET相比CCDC6-RET融合更常出现SMAD4突变和MYC扩增，而CCDC6-RET融合则更易和CDKN2A的变异共发生。
3、一线EGFR TKI治疗后，共21例患者检测到继发RET融合。其中，1代或2代EGFR-TKIs治疗后获得RET融合的患者为13例，3代奥希替尼治疗后获得性RET融合的患者为8例。另外，有51例患者在接受奥希替尼二线治疗后获得RET融合。结合多个案例动态监测进一步提示获得性RET融合更容易发生在奥希替尼治疗耐药后。
世和基因精准检测
助力肺癌早筛
研究六：
Utility of Arm-level cfDNA Fragment Size Distribution in the Early Detection of Lung Cancer and Pan Cancer (Poster, EP01.01-011)
染色体臂水平cfDNA片段大小分布在肺癌和泛癌种早筛中的应用
合作团队：
南京鼓楼医院王立峰教授团队
研究亮点：
世和基因新开发的染色体臂水平cfDNA片段大小分布（ARM-FSD），可作为肺癌和实体瘤早筛的通用标志物
研究内容：
本研究共纳入了56例（93%为I期）肺癌患者和106例健康受试者，对其血浆样本进行WGS测序。将162例受试者分为训练组（n=110）和内部验证组（n=52），分别提取两种类型的cfDNA片段特征进行分析：①比较常用的window-level fragment size summary（WINDOW-FSS），即汇总了100-150bp的短片段大小分布和5MB窗口水平的总片段覆盖度，以及②世和新开发的arm-level fragment size distribution （ARM-FSD），即在臂水平分别计算以5bp为读长的片段覆盖度并保留片段大小分布信息。然后将这些特征用于肺癌和泛癌种预测机器学习模型的构建，并通过内部验证组和多个大型独立的外部验证集进行验证。
研究结果：
1、尽管基于WINDOW-FSS建立的模型在训练组中展现了较好的预测价值，但在内部肺癌验证组和外部泛癌种验证集中模型性能欠佳， AUC分别为0.63 和0.75。相比之下，ARM-FSD预测模型性能表现优异。
2、在肺癌样本中，ARM-FSD预测模型展现了最高的交叉验证AUC：训练组预测AUC为0.999±0.001（平均值±标准偏差），内部验证组AUC为0.997。另外，在两个肺癌的外部验证组中，AUC同样达到0.97和0.87。
3、基于ARM-FSD的预测模型性能在泛癌种中同样得到验证：交叉验证预测AUC为0.91±0.004，在泛癌种验证组AUC=0.88。除了胰腺癌，在各个癌种中的AUC都达到0.90以上。
尾声
近年来，世和基因始终保持着强劲的发展势头，在肿瘤全周期学术探索道路上孜孜不倦，引领行业发展。世和基因基于自主研发产品（1）世和一号GENESEEQ PRIME®，（2）围术期世和术宁GENESEEQ SHIELDING® ATG-seq®，和（3）MERCUYTM多组学液体活检早筛，不断在世界顶级学术舞台上唱响世和“好声音”。从晚期到围术期再到早期，从功能到机制再到应用，世和与众多临床专家强强联手，共同为肿瘤的早筛早诊早治谋求新技术，为患者的诊治探索新方法。不忘初心，方得始终。未来，世和基因会继续秉承“学术为先，患者至上”的发展理念，继续为肿瘤测序事业添砖加瓦！
