导语
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占我国所有淋巴瘤病例数的40.1％。近年来，R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）作为DLBCL标准一线方案已经改善了大多数患者的生存状况。然而，仍有大约40%的患者在初始治疗后进展为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），预后较差。针对R/R DLBCL患者的后续治疗，单纯ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）疗效有限。因DLBCL可以通过上调程序性细胞死亡配体1（PD-L1）来逃避免疫监视[1]，故免疫检查点抑制剂PD-1单抗联合ICE方案（P-ICE）或可改善R/R DLBCL患者生存。因此，临床迫切需要证实P-ICE方案的有效性并探索其疗效预测标志物。
中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队与世和基因合作，基于血默胜™大Panel检测，为P-ICE方案应用于R/R DLBCL患者提供了有效性和安全性证据。同时也表明，血浆ctDNA动态监测可提示R/R DLBCL患者P-ICE治疗疗效。该研究成果已于近日发表在Annals of Hematology。
专家简介
黄慧强 教授
中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
中国老年保健协会理事
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
CSCO甲状腺癌专委会荣誉主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员
研究亮点
1. 研究表明P-ICE方案是对R/R DLBCL患者有效且耐受性良好的挽救性方案，最佳客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）分别高达62.7%和43.3%，且安全性可控。
2. 研究证实P-ICE治疗前患者血浆ctDNA浓度及maxVAF均与治疗响应相关，且治疗过程中ctDNA浓度下降者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）皆显著更长。以上证明了ctDNA动态监测在R/R DLBCL患者疗效预测方面的重要价值。
研究结果
P-ICE方案在R/R DLBCL患者中具有良好的抗肿瘤活性
本研究回顾性纳入了2019年2月至2020年5月在中山大学肿瘤防治中心就诊的67例R/R DLBCL患者，所有患者每3周接受一次标准P-ICE方案，其中的PD-1抑制剂包括信迪利单抗（N=35例）、卡瑞利珠单抗（N=25例）、特瑞普利单抗（N=6例）和帕博利珠单抗（N=1例）。患者中位年龄54岁，59.7%（N=40例）经一线化疗后复发，其余40.3%（N=37例）对一线化疗无效。中位随访时间24.7个月（1.4-39.6个月），最佳ORR和CRR分别高达62.7%和43.3%，两年PFS率和OS率分别为41.1%（95% CI: 35.0–47.2%）和65.6%（95% CI: 59.5–71.7%）。此外，研究还发现，对P-ICE治疗响应患者的PFS和OS均显著优于无响应患者（图1）。
图1. 经P-ICE治疗的R/R DLBCL患者生存分析
年龄、复发/难治及对P-ICE治疗响应与否是PFS的独立预后因素
为了进一步探索P-ICE治疗的预测标志物，研究首先基于常见临床特征对PFS进行了单因素分析。结果显示，≤60岁、Ann Arbor分期Ⅰ-Ⅱ及IPI评分0-2均与较长的PFS显著相关（图2A-C），一线化疗后复发患者的PFS也相对化疗无效患者显著延长（图2D）。经多因素Cox回归分析发现，年龄、复发/难治和对P-ICE治疗响应与否是PFS的独立预后因素（表1）。
图2. 不同临床特征R/R DLBC患者经P-ICE治疗的PFS分析
表1. PFS的多因素Cox回归分析
基线ctDNA浓度、maxVAF，以及治疗前后ctDNA动态变化皆可提示P-ICE治疗疗效
对部分患者的基线组织及P-ICE治疗前血浆样本进行世和基因血默胜™大Panel检测，组织和血浆阳性率分别为89.3%（25/28例）和87%（20/23例）。进一步分析发现，对P-ICE治疗响应的患者，其治疗前血浆ctDNA浓度（p=0.0058）和血浆maxVAF（p=0.024）皆显著低于无响应患者（图3），BCL6 突变患者PFS相较于野生型患者显著缩短（p=0.006），但BCL6 突变状态与OS并非显著相关（图4）。此外，本研究还对其中10例患者P-ICE治疗两个周期后的血浆ctDNA进行NGS检测。结果发现，治疗两个周期后ctDNA浓度相对于基线降低的患者，其PFS（p = 0.044）和OS（p=0.033）皆显著长于ctDNA浓度上升患者（图5）。这说明对R/R DLBCL患者P-ICE治疗过程中血浆ctDNA进行动态监测可有效预测生存。
图3. 治疗前血浆ctDNA浓度及maxVAF与对治疗的响应状态相关
图4. BCL6 突变状态与患者生存的相关性分析
图5. 治疗过程中血浆ctDNA变化与患者生存显著相关
结语
当前，R/R DLBCL患者经ICE治疗疗效有限。本回顾性研究证实了添加PD-1抑制剂的P-ICE方案治疗R/R DLBCL患者的有效性和安全性，为复发/难治患者提供了一种有前景的治疗选择。此外，该研究还探索了P-ICE治疗的预后标志物，除年龄等临床特征与PFS显著相关外，患者基线血浆ctDNA浓度、maxVAF和治疗过程中ctDNA早期变化亦与患者对治疗的响应及生存相关，这将为临床评估患者生存结局，选择更为有效的治疗方案提供可靠依据。
参考文献
[1] Pascual M, Mena-Varas M, Robles EF, et al. PD-1/PD-L1 immune checkpoint and p53 loss facilitate tumor progression in activated B-cell diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2019;133(22):2401-2412.
[2] Ping L, Gao Y, He Y, et al. PD-1 blockade combined with ICE regimen in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma [published online ahead of print, 2023 Jun 12]. Ann Hematol. 2023;10.1007/s00277-023-05292-5.
作者：趣知 审核：硬核小仙女 排版：Moro
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