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【2022 ASH】世和脑脊液ctDNA监测在PCNSL新疗法疗效评估中大显身手

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美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面、备受瞩目的国际学术盛会之一。2022年12月10日~13日，第64届ASH年会在新奥尔良以线上线下形式盛大召开。


江苏省人民医院徐卫教授团队与世和基因合作，采用血默胜™大Panel检测，探究了脑脊液ctDNA检测辅助原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）诊断，以及其在Pen-RMA（派安普利单抗联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）治疗方案疗效评估中的价值。初期研究成果以壁报形式（Poster 1660）在本届大会上展出。


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专家简介


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徐卫 教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

血液科副主任、主任医师、博士生导师


  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长

  • 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委

  • 中国医药教育协会淋巴瘤分会副主委

  • CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

  • 中国老年医学学会血液学分会常委

  • 中国女医师协会血液专业委员会常委

  • 中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

  • 中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

  • 中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书等


研究亮点


1、探究了Pen-RMA方案在PCNSL诱导治疗中的疗效和安全性；

2、脑脊液ctDNA能更好地揭示PCNSL的突变特征与分子分型，辅助PCNSL的诊断；

3、脑脊液ctDNA动态监测能较好地评估Pen-RMA方案治疗PCNSL的疗效响应，且显示出比影像学更高的灵敏度。


研究背景


原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，组织病理学主要是大B细胞淋巴瘤。该亚型的预后不佳，目前主要依赖于大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的治疗方案。免疫检查点抑制剂和HD-MTX在一线的组合可能是一种新的治疗策略。PCNSL常见多发病灶，通常累及脑深部组织，解剖学上难以获取足够的组织学标本。通过脑脊液ctDNA和放射性核磁共振成像的微创方法代替组织活检能较好地辅助PCNSL的诊断。世和基因既往研究表明脑脊液ctDNA能够反映PCNSL患者的治疗响应与复发状态[1]。


研究方法


NCT05347641是一项II期、单中心、单臂、开放标签研究，探讨Pen-RMA方案（派安普利单抗联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）治疗初诊PCNSL的疗效（图1），截止投稿时，共纳入11例初诊PCNSL（其中1例为眼部淋巴瘤伴随中枢受累）患者，中位年龄62岁。


Pen-RMA方案诱导治疗6个疗程，治疗中期和结束时，通过脑MRI和全身CT或FDG-PET评估治疗响应，同时，在基线（组织/血浆/脑脊液）、治疗结束后以及随访期间，采集患者脑脊液进行了世和基因血默胜™大Panel检测。

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图1. Pen-RMA诱导治疗方案流程图


研究结果


对于初诊PCNSL，Pen-RMA方案在诱导治疗中表现出较好的疗效响应，ORR为70.0%


对10例患者的治疗响应进行评估，治疗中期7例患者影像学评估为完全缓解（CR），客观缓解率（ORR）为70.0%（7/10）。其中，6例患者完成了6个疗程的治疗，脑MRI和PET-CT最终评估所有患者均获得CR。5例患者发生了3级或4级不良事件，包括3例白细胞减少症（27.3%）、3例中性粒细胞减少症、1例血小板减少症（9.1%）和1例肾功能不全（9.1%）。



基线脑脊液ctDNA突变检出率100%，基线血浆ctDNA突变检出率77.8%


通过对基线组织、血浆和脑脊液ctDNA进行NGS检测（4例基线肿瘤活检样本，9例脑脊液和血液样本），揭示了9例PCNSL突变图谱，基线时组织和脑脊液突变检出率均为100%，血浆为77.8% （7/9）。PCNSL的基因组特征主要是B细胞受体和NF-κB信号通路的改变，最常见的突变基因是MYD88L265P（88.9%，8/9）、PIM1（77.8%，7/9）、CD79B（66.7%，6/9）、BTG2（55.6%，5/9）、KMT2D（55.6%，5/9）、IRF4（44.4%，4/9）（图2）。


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图2. 基线样本突变检出对比



在PCNSL的诊断与分子分型中脑脊液ctDNA可能是更优媒介


为了探究PCNSL的遗传异质性，根据10例患者不同基线样本的体细胞突变进行了COO分类[2]和LymphGen分类[3]，9例基线血浆和脑脊液配对的患者中，脑脊液ctDNA的COO分型与临床Hans分类完全一致，均为non-GCB亚型，其中8例进一步被分为MCD亚型，而血浆ctDNA只有2例患者能被分为MCD亚型（表1）。该结果提示，对于PCNSL的诊断和分子分型，脑脊液ctDNA检测可能是组织无法获取时的更优检测媒介。


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表1. 基线样本基于体细胞突变谱的COO分型与分子分型对比



脑脊液ctDNA监测在Pen-RMA方案治疗PCNSL的疗效评估方面敏感性更高


在6个治疗周期后，2例患者进行了脑脊液ctDNA监测，P01影像学评估为CR，同时脑脊液ctDNA实现清零。在6个周期、8个周期和随访期间，P07影像学评估均为CR，但脑脊液 ctDNA在三个时间点均为阳性。此外，该患者有头痛症状，正在密切监测其潜在复发风险（图3）。有趣的是，中期评估时，两例疾病进展（PD）（P02）和疾病稳定（SD）（P04）患者的基线血浆中检测到更多突变（分别为37和18）。基线血浆中检测出更多突变可能提示预后不佳，也表明基线血浆ctDNA检测对于PCNSL的预后判断有价值。


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图3. 两例患者的脑脊液ctDNA监测


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参考文献


[1] Cancer Med. 2020 Nov;9(22):8676-8684. doi: 10.1002/cam4.3499. Epub 2020 Oct 17.

[2] Sci Transl Med. 2016 Nov 9;8(364):364ra155. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8545.

[3] Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):551-568.e14. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.015.


作者：Martian   审核：螺旋大麻花   排版：Moro


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