美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）是世界放射肿瘤学界最重要的年度会议之一，来自全球各地的放射肿瘤学专家学者汇聚于此，就放射肿瘤学临床研究、物理技术及设备、放射生物学探索等最新进展进行交流。2021年第63届ASTRO年会于10月24日至27日以线上会议形式在美国芝加哥举行。
山东省肿瘤医院于金明院士、袁双虎教授团队与世和基因合作的局晚期食管癌和NSCLC根治性放化疗biomarker两项研究成果亮相今年的ASTRO年会，一项以Oral形式展出，另一项为Poster。这是于院团队继去年与世和基因合作的局限期SCLC根治性放化疗项目获得Best of ASTRO之后，研究成果再次受到ASTRO年会关注。
Oral号：23
Genomic Profiling Identified Prognostic Biomarkers of Definitive Chemo-Radiotherapy Response in Esophageal Carcinoma
研究亮点
本研究通过系统分析不可切除的局部晚期ESCC患者的临床病理特征和基因分子特征，探索可能影响ESCC患者放化疗疗效及毒副作用的生物标志物，结果提示HRR通路基因突变和APOBEC突变Signature可能与放疗疗效相关。
研究背景
根治性放化疗是不可切除的局晚期食管鳞癌（ESCC）的主要治疗方法，可以显著改善局晚期ESCC的局部控制率和总生存率，但放化疗的敏感性和毒副作用具有个体差异，如何有效筛选治疗有效的患者对于临床方案的制定具有重要的意义。
研究内容及结果
本研究共纳入183例Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌行根治性放化疗治疗的患者，收集患者病理确诊时的石蜡肿瘤组织样本进行世和基因放疗大Panel瑞递康®高通量测序，分析患者临床病理特征、肿瘤特有突变和Mutation Signatures以及基因信号通路变异，探究可能影响放化疗毒副作用及复发的因素。
结果显示，食管鳞癌患者常见基因变异包括TP53、CDKN2A、CCND1等，与既往ESCC研究数据吻合，见图1。
图1 食管鳞癌患者基因突变图谱
放化疗复发风险分析发现，临床病理因素如分期、放化疗方案等可能影响局晚期ESCC患者放化疗治疗PFS，与既往研究报道吻合。此外，基因特征因素如CDKN1C等基因突变的患者PFS显著更短（p<0.05），见图2。进一步对基因信号通路进行分析，发现HRR信号通路基因突变的患者PFS显著更短（p<0.05），APOBEC signature占比较HRR通路基因野生型更高（p<0.05）。APOBEC signature主要是C>T/G突变特征，可能与APOBEC酶活性有关。APOPEC家族的胞苷脱氨酶是一种免疫系统酶类，有研究发现它可能是诱导癌症基因组DNA突变的主要因素之一，可能导致肿瘤异质性的增加，从而加快疾病发展和对治疗的抵抗[1~3]。有趣的是，我们还发现高APOBEC signature的局晚期ESCC患者其放化疗PFS/OS也有更差的趋势。将HRR信号通路基因突变联合APOBEC signature可对局晚期根治性放化疗ESCC患者PFS和OS进行分层，并且在外部独立验证组中得到验证（Y. Song et al., Nature 509, 91-95 (2014)）。
图2 临床病理和分子特征对局晚期根治性放化疗ESCC患者 PFS/OS的影响
放化疗毒性发生风险分析发现，部分基因肿瘤特有突变也可能影响放射性食管炎发生风险，如MAP2K4、KMT2A等基因突变在高级别放射性食管炎中显著富集（p<0.05）。
Poster号：2903
Genomic Profiling Reveals Novel Predictive Biomarkers for Chemo-Radiotherapy Toxicity and Efficacy in Non-Small-Cell Lung Cancer
研究亮点
本研究探索了与非小细胞肺癌（NSCLC）患者放化疗的疗效和毒副作用相关的生物标志物，研究显示MAP2K4、XRCC3、KMT2A、CHEK2和HRR通路基因突变可能与放疗副作用相关。
研究背景
根治性放化疗是治疗不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要手段，然而其临床疗效存在个体差异，因此探寻潜在影响NSCLC患者放化疗疗效及毒副作用的生物标志物至关重要。
研究内容及结果
本研究纳入了122例进行根治性放化疗的Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌患者，主要以肺鳞癌为主，占69%。所有患者治疗前活检组织样本采用世和基因放疗大Panel瑞递康®进行高通量测序。基因突变分析显示KEAP1-NRF2信号通路基因突变与非小细胞肺癌患者的不良预后有关。另外，本研究新发现FGFR1-3、MET、PTEN等基因突变是影响患者CRT疗效的潜在危险因素。在放化疗毒副作用方面，研究发现与DNA修复相关的XRCC5（rs3835）和XRCC1（rs25487）多态性分别与高级别放射性食管炎和高级别放射性肺炎的发生相关。MTHFR（rs1801133）和NQO1（rs1800566）多态性可能会增加非小细胞肺癌患者CRT后发生高级别放射性肺炎发生风险。此外，ZNF217和POLD1基因肿瘤特有突变也可能是放射性炎症发生风险的预测标志物。
世和基因放疗大Panel瑞递康®适用于放疗患者的组织或血浆样本检测，全面了解放疗敏感性、耐受性和损伤易感相关基因突变信息，同时评估靶向治疗和免疫治疗获益情况、评估肿瘤家族遗传风险等，为实体瘤患者放化疗方案的制定提供了更多的参考依据。
参考文献
1.Seplyarskiy V B, Soldatov R A, Popadin K Y, et al. APOBEC-induced mutations in human cancers are strongly enriched on the lagging DNA strand during replication[J]. Genome research, 2016, 26(2): 174-182.
2.Kazanov M D, Roberts S A, Polak P, et al. APOBEC-induced cancer mutations are uniquely enriched in early-replicating, gene-dense, and active chromatin regions[J]. Cell reports, 2015, 13(6): 1103-1109.
3.Cannataro V L, Gaffney S G, Sasaki T, et al. APOBEC-induced mutations and their cancer effect size in head and neck squamous cell carcinoma[J]. Oncogene, 2019, 38(18): 3475-3487.
作者：XiXi 审核：清如许 排版：Moro
世和基因致力于肿瘤精准医疗、伴随诊断及临床转化研究，为医院提供一站式NGS解决方案；中国独角兽企业
NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，197次通过国家卫健委临检中心室间质评
公司核心技术人员参与发表以及公司参与临床研究项目发表SCI论文共420多篇，总影响因子(IF)超3500分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利22项（其中境内20项），其中形成主营业务收入的发明专利19项
2018年，公司研发的“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一
基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=11.6）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=17.7）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）
基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=17.3）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.2）
