此前ADJUVANT研究数据已验证，基于伴随突变建立MINERVA评分能在EGFR阳性患者进一步富集辅助靶向优势人群，但具体的机理仍未明确。广东省人民医院吴一龙教授研究团队、暨南大学血研所李扬秋研究员团队对ADJUVANT研究入组患者组织样本进行免疫组库检测，探究免疫微环境与辅助靶向治疗的相关性，成果发表于JCI Insight杂志（IF=9.484）。
本研究首次探究了EGFR驱动阳性NSCLC患者辅助靶向治疗疗效与免疫微环境的相关性。
该研究纳入了ADJUVANT研究中的101例患者，其中57例来自吉非替尼队列，44例来自长春瑞滨顺铂化疗队列。收集患者治疗前组织样本，进行TCR的β链测序，分析了TCR克隆的分布及多样性，并对特定TCR克隆型的序列特征及其对辅助治疗的预测能力进行了评估。
研究设计
高TCR多样性的患者总生存更加获益
研究者首先用VJ基因加抗原识别的高度可变CDR3区域组合后的序列作为不同的TCR克隆，探索了TCR克隆多样性程度与辅助治疗疗效的关系，发现高TCR多样性的患者具有更高的5年总生存（OS）率。其中，高克隆多样性组5年OS率67%，中位OS为77个月；而低克隆多样性组5年OS率44%，中位OS仅39.5个月。
高TCR多样性水平患者总生存显著获益
特定TCR克隆扩增组合影响II/III期非小细胞肺癌预后
除了整体的TCR多样性分析，我们进一步分析了具体的TCR克隆亚型：对于EGFR驱动的II/III期非小细胞肺癌，在个体免疫系统差异之上，是否存在特定克隆型影响辅助治疗预后呢？研究者逐一分析单个VJ基因组合亚型后发现，Vβ5-6Jβ2-1、Vβ20-1Jβ2-1、Vβ24-1Jβ2-1和Vβ29-1Jβ2-7这四个Vβ-Jβ基因重排与更好的OS显著相关。而进一步将这四个VJ组合建立加权风险评分，并根据风险得分将患者分为低风险组和高风险组之后，发现低风险组患者有显著更长的总生存和无病生存期。其中，5年生存率低风险组为79%，高风险组为41% （p < 0.001，HR = 0.272）；而2年无病生存率低风险组为71%，高风险组为40% (p = 0.011，HR = 0.50)。
四种TCRs组合可区分患者复发风险及总生存风险
不同TCR克隆提示辅助TKI或化疗疗效
基于上述结果研究者发现，尽管基于不同VJ组合的综合风险高低可以区分患者获益，不同的VJ组合与辅助治疗疗效的相关性其实不尽相同，那么它们是否可以单独提示辅助靶向或化疗的选择呢？答案也是肯定的。在吉非替尼队列，高频的Vβ5-6Jβ2-1和Vβ20-1Jβ2-1均同时带来OS和DFS获益，Vβ24-1Jβ2-1仅影响患者OS，而Vβ29-1Jβ2-7对辅助TKI的疗效却无特别的影响。相反在化疗队列，高频的Vβ29-1Jβ2-7可以同时带来显著的DFS和OS获益，Vβ24-1Jβ2-1仅影响患者总生存，而另外两个VJ组合对辅助化疗疗效的影响则相对有限。
不同VJ重排与吉非替尼或化疗疗效的相关性
高频CDR3序列揭示潜在特定抗原识别特征
另一方面，对于以上这四个重要的VJ重排所关联的克隆型，研究也分析了VJ基因之间串联的CDR3序列的多样性、保守序列和高频氨基酸序列的分布，并发现一些序列存在富集情况。例如与Vβ24-1Jβ2-1连接的CDR3区域，85%的患者都存在PGSA多肽序列，可能是II/III期非小细胞肺癌患者共有特征之一，潜在对特殊抗原识别起到重要作用，在未来或许能够提示T细胞指导下的精准免疫治疗。
Vβ24-1Jβ2-1CDR3区域的氨基酸碱基序列特征
机体由于基因变异等原因产生肿瘤抗原，免疫系统中的T细胞则通过TCR识别异己并对肿瘤进行杀伤，是肿瘤免疫微环境中至关重要的成员之一。近年来，驱动阴性非小细胞肺癌的免疫微环境和免疫治疗疗效相关领域一直保持着很高的临床研究热度；而对于EGFR阳性的肿瘤，是否存在特定克隆和免疫组库特征影响靶向治疗疗效，仍知之甚少。本研究首次探索性地发现了EGFR阳性个体TCR多样性与辅助治疗疗效的相关性。研究中鉴定到的重要TCRVβ-Jβ重排方式，在未来也可为前瞻性的临床研究提供新的角度。
本研究使用了世和基因TCR免疫组库检测技术。
Chen C, Liu SYM, Chen Y, et al. Predictive value of TCR Vβ-Jβ profile for adjuvant gefitinib in EGFR mutant NSCLC from ADJUVANT-CTONG 1104 trial. JCI Insight. 2022; 7(1): e152631. doi: 10. 1172 / jci. insight. 152631
