世和学术 | NGS助力罕见RET融合成人内脏间质肿瘤诊断

间质肿瘤形态特征一般为纺锤形，具有广泛的生长模式，但没有特殊的免疫组化特征，因此诊断非常困难。既往文献报道间质肿瘤发生RET融合主要出现在婴幼儿的软组织中，在成人内脏间质肿瘤中非常罕见^[1,2,3,4,5]。精准识别成人内脏间质肿瘤中的罕见RET融合变异有助于该类疾病的分子病理诊断，也将为患者带来靶向RET治疗获益的可能。

近日，浙江省人民医院赵明教授团队，利用世和一号^®大Panel在3例成人梭形细胞内脏间质肿瘤患者中发现了罕见的RET融合变异，分别是PRKAR1A~RET、KIF5B~RET以及SPECC1L~RET^[6]。本研究进一步扩展了RET融合相关间质肿瘤的临床病理和遗传分子图谱，并有助于识别可能从RET抑制剂中获益的此类患者。相关成果发表于Histopathology杂志（IF=7.778）。

本研究对3例起源内脏的梭形细胞间质肿瘤患者进行临床病理特征评估：包括生长模式、肿瘤细胞外观（细胞结构、纺锤体、圆形或上皮样）、核多形性（轻度或中度）、间质的类型和数量、有无坏死以及有丝分裂活性。同时，采用FFPE样本进行免疫组化分析，3例患者均接受世和一号^®大Panel检测，并采用FISH方法进行重排变异验证。

3例患者发病部位、侵袭性程度、预后结局均存在差异。

病例1：18岁，男性，发病部位在左肾，患者接受左肾病灶切除术，术后行化疗，随访20个月后发生腹部转移，后来失访。

病例2：53岁，女性，发病部位在小肠，患者接受小肠肿瘤切除术，尽管手术切缘阴性，肠外也未发现肿瘤，但临床进程具有高度侵袭性，在术后12个月内就发生了肺部和腹部转移，患者很快死亡。

病例3：55岁，女性，发病部位在左肾，患者接受左肾根治性切除术和输尿管切除术，边缘呈阴性，未进一步治疗，术后14年仍存活且肿瘤无复发或转移的迹象。

在组织学上，所有肿瘤均表现为纤维肉瘤的典型形态谱，包括中度至高度细胞性、非多形性、卵形至纺锤形细胞，呈长束状排列，或在胶原质至黏液透明质间质内随意排列。

病例1：患者肾肿瘤中发现不规则的肺泡水肿样结构，以及微囊性和网状排列区域。

病例2：患者小肠肿瘤中观察到鹿角型血管和灶状带状基质玻璃样变。

病例1和2为高级别且具有高度侵袭性的肿瘤；而病例3为中等级别肿瘤，术后14年无肿瘤复发或转移。

3例肿瘤均表达CD34，且在病例2和3中CD34与S100蛋白共表达。

3例患者均接受世和一号^®大Panel靶向测序以及FISH重排验证。

病例1：患者携带PRKAR1A第8外显子和RET第12外显子框内融合突变。变异等位基因频率（Variant allele fraction , VAF）为58.33%；NGS检测还发现MCL1和HGF扩增，PTEN、SDHB和BMPR1A拷贝数缺失；FISH显示60%的肿瘤细胞发生RET重排。

病例2：患者携带KIF5B第15外显子和RET第12外显子融合突变，VAF为29.93%；NGS检测还发现ERCC4、GNAS错义突变, TERT扩增和CDKN2A拷贝数缺失；FISH显示49%的肿瘤细胞发生RET重排。

病例3：患者携带SPECC1L第10外显子和RET第12外显子框内融合突变，VAF为19.64%；NGS检测还发现BAP1和MSH2错义突变；FISH显示51%的肿瘤细胞发生RET重排。

本研究中3例患者均采用NGS方法检测到RET在第12外显子发生断裂，并保留完整酪氨酸激酶结构域，且FISH分析进一步证实了RET融合发生。结合患者临床病理评估结果，不论肿瘤分布何处，RET融合间质肿瘤在成人患者中通常表现为高级别形态和侵袭性临床进程，这可能是该类肿瘤亚群固有的生物学特性。未来需要在更大的队列中进一步评估儿童和成人间RET融合梭形细胞肿瘤之间的形态学和预后差异。已有病例报道，儿童复发性或不可切除的RET重排间质肿瘤能够从RET抑制剂中获益^【2】。RET融合变异检测可以为成人内脏间质肿瘤提供潜在的靶向治疗选择，从而改善患者治疗策略和临床结局。