近年来,免疫治疗捷报频传,不同免疫药物相继在中国获批用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗,改变了晚期NSCLC患者的传统治疗模式。然而,如何探寻免疫治疗的优势人群仍然是研究的热点。近期,一项由张力教授团队联合世和基因,采用高通量测序(NGS)探索中国肺癌患者免疫治疗标志物的大型研究成果在Clinical Cancer Research杂志发表(DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0585)。【肿瘤资讯】特邀张力教授亲自对这一研究的背景、主要结果、创新点以及对临床实践的启示等方面进行了深入详细的解读。

 


张力,主任医师、博士生导师、教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任,肺癌首席专家,中山大学名医
中山大学肺癌研究中心副主任
CFDA药物评审咨询专家
中国临床肿瘤协会(CSCO)常务理事
中国临床肿瘤协会(CSCO)免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员,肺癌专业委员副主任委员
肿瘤支持治疗多国协会(MASCC)委员会委员
国际肺癌研究组织(IASLC)情报交流委员会委员


  • 研究背景

张力教授:近两年来,中国晚期肺癌免疫治疗逐渐步入高峰,越来越多的免疫治疗药物在国内获批上市,单药或联合用于晚期NSCLC患者的一线或二线治疗。免疫治疗药物存在一定不良反应风险,价格也相对昂贵,因此如何精准确定免疫治疗优势人群变得至关重要。这也是我们本项研究的初衷:旨在探究中国晚期肺癌患者中的免疫治疗优势人群。我们在免疫治疗刚进入中国开展临床试验时候就前瞻性、系统性地收集了一系列患者标本,并通过高通量测序从及分子生物学的角度探索获益人群和非获益人群间的差异,从而寻找优势人群。

  • 研究结果

张力教授:本研究收入目前中国最大样本量的肺癌免疫治疗队列,共纳入既往I期临床研究中共78例接受单药免疫治疗的晚期患者,收集患者治疗前的肿瘤标本进行测序。首先,本研究再次确认了国外前期研究结果,也首次在中国人群中证实,肿瘤突变负荷(TMB)是免疫治疗中非常重要的疗效预测生物标志物。TMB高的患者接受免疫治疗的客观有效率(ORR)以及无进展生存(PFS)的临床获益远高于TMB低的患者。第二,与前期国外研究结果类似,本研究还发现一些驱动基因突变阳性的中国患者,特别是EGFR突变阳性的患者,免疫治疗疗效较差,主要原因之一可能是其TMB较低。

  • 研究创新点

该研究的创新点如下:

第一,采用中国基因测序公司自主开发的Panel。目前TMB检测主要有两种方法:一种是全外显子测序(WES),另一种是采用Panel检测,即选择一部分基因进行检测。Panel检测的好处是简单经济且检测速度更快。既往文献主要采用都是国外开发的大Panel,而我们的研究首次使用了中国基因测序公司世和基因开发的检测Panel。研究进行前,我们首先对这一Panel进行了验证,即对样本同时进行WES和Panel检测,评估两种方法检测TMB的相关性,结果显示两者的相关系数达到0.82,具有非常好的相关性。

第二,正因为我们对于患者标本进行了两种方法的检测,也让我们发现了一些可能和免疫治疗疗效相关、且国外既往没有报道过的基因突变。这其中最重要的基因之一就是FAT1基因突变,携带这一基因突变的患者接受免疫治疗的获益率显著提高;携带该基因突变且TMB高的患者明显获益更大,而未携带这一基因突变,TMB又比较低的患者,从免疫治疗中获益的机会可能较小。重要的是,这个发现也获得了国外同行的认可:不仅在我们自己的队列中呈现这一规律,国外的队列也可以验证这个结果。

第三,我们的研究还发现,包含肿瘤抑制因子ITGA9和几种趋化因子受体通路基因的3号染色体短臂特定片段的拷贝数缺失,也意味着患者有更差的免疫治疗的获益。因此,本研究除了在中国患者中验证了前人的研究,也有诸多我们自己的创新点。

  • TMB的临床应用价值

张力教授:目前国内真正在临床上使用的是大Panel NGS进行TMB的检测。但是大家知道,目前国内有很多检测公司,他们的panel也是不尽相同的。那么,是不是所有的Panel都能够检测TMB,并预测免疫治疗疗效呢?我们无法下这样的结论,特别是在没有经过免疫药物经治病人标本验证的情况下,我认为很多Panel的有效性还是存疑的。在国外, FoundationOne的检测Panel 已经经过临床试验的验证;而我们这项研究一个很重要的意义是,首次验证了中国的、具有自主知识产权的基因检测Panel,是可以预测免疫治疗疗效的。套用一句乳制品行业的著名广告语,我们可以说,不是所有的Panel检测TMB都可以预测免疫治疗疗效,只有经过临床验证的Panel,才可能成为免疫治疗TMB检测的重要手段!因此,我也鼓励更多的基因检测公司进行类似验证,因为经过验证的Panel才是临床上可以广泛使用的Panel。

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