导读

奥希替尼(AZD9291,泰瑞沙)在晚期非小细胞肺癌患者中应用广泛,针对EGFR突变阳性患者一线和二线治疗优势明显,但耐药问题不可避免。对于奥希替尼的耐药机制及后续治疗选择成为临床亟待解决的难题。世和基因与国内研究团队展开多项合作,从多个角度系统揭示了中国人群奥希替尼治疗耐药图谱,助力探寻临床最佳治疗策略。目前针对奥希替尼耐药方面,世和基因已累计发表SCI文章7篇,累计影响因子58.33分。
   

奥希替尼耐药机制大盘点

EGFR C797S是奥希替尼治疗最先发现且最常见的耐药机制之一,除此之外更多的耐药机制等待被挖掘。

研究一:全球首个C797S之外的奥希替尼耐药机制被发现:EGFR L792位点突变

上海市肺科医院周彩存教授团队与世和基因开展合作,新发现EGFR L792位点突变可能导致奥希替尼耐药,此为全球首例报道,相关成果发表于Journal of Thoracic Oncology(JTO, IF=12.46)[1]。

图1 EGFR-L792F/Y/H突变体与奥希替尼结合位点结构预测

研究二:多病灶间奥希替尼耐药机制异质性分析

中国医学科学院肿瘤医院应建明教授团队与世和基因合作,证实了患者存在多个病灶时,接受奥希替尼治疗耐药后病灶间是可能存在差异,并且发现EGFR L718V突变可能导致奥希替尼耐药,但对阿法替尼敏感相关成果发表在Lung Cancer(Lung cancer,IF=4.599)上[2]。

图2 EGFR-L718V突变体与不同TKIs结合位点结构预测

研究三:队列研究全面探究奥希替尼治疗耐药图谱

上海市肺科医院、中国医学科学院肿瘤医院、山东省立医院、上海瑞金医院、中国医科大学附属第一医院等多个医疗中心与世和基因展开合作,对93例奥希替尼耐药进展的中国肺癌患者样本进行了深入的耐药机制综合性研究。相关成果发表在Clinical Cancer Research(CCR,9.619)上[3]。

图3 耐药突变图谱分析

研究四:再次验证EGFR L792H和G796R突变是奥希替尼耐药机制

广东省人民医院吴一龙教授团队与世和基因合作的一项科学研究再次验证EGFR L792H和G796R突变是奥希替尼耐药机制;并通过细胞系试验证明奥希替尼联合西妥昔单抗对于克服L858R/T790M/L792H耐药可能有效相关成果发表在Journal of Thoracic Oncology (JTO, IF=12.46)上[4]。

图4 L792H和G796R突变体与奥希替尼结合位点结构预测

研究五:EGFR T790M阴性患者中,L718V导致奥希替尼耐药得到进一步证实

山东省立医院杨哲教授团队与世和基因合作,报道了一例二线EGFR T790M阴性患者使用奥希替尼治疗同样获益的案例!并且,L718V突变可导致T790M阴性NSCLC患者对奥希替尼耐药;提示携带有EGFR敏感突变的患者,不论T790M是否突变,L718V都可能是奥希替尼耐药原因相关成果发表在Targeted Oncology(Targeted Oncology,IF=3.683)上[5]。

图5 奥希替尼治疗后动态监测发现EGFR L718V突变

奥希替尼耐药后患者的后线治疗选择

EGFR C797S作为奥希替尼最常见的耐药机制,携带EGFR T790M/trans-C797S(反式)突变,可以采用一代联合三代EGFR-TKIs进行治疗。对于EGFR T790M/cis-C797S(顺式)突变,目前缺少成熟的治疗方案。在此我们报道了两例分别通过奥希替尼+贝伐单抗+布加替尼/西妥昔单抗联合布加替尼治疗有效的案例。

T790M-C797S顺式突变的治疗探究-1

大连大学附属中山医院王刚教授团队与世和基因合作,报道了一例T790M-C797S顺式突变患者,使用奥希替尼、贝伐单抗和布加替尼联合治疗,稳定控制。相关成果发表在OncoTargets and Therapy(OncoTargets and Therapy,IF=3.046)上[6]。

图6 对比布加替尼治疗前后突变丰度变化

T790M-C797S顺式突变的治疗探究-2

上海瑞金医院高蓓莉教授团队与世和基因合作,报道了全球首例携带EGFR T790M -C797S顺式突变的肺腺癌患者在接受布加替尼联合西妥昔单抗治疗后PFS达到了9个月,疗效显著。相关研究成果发表在Journal of Thoracic Oncology(JTO, IF=12.46)上[7]。

图7 患者布加替尼治疗后持续获益

总    结

世和基因运用国内领先的世和一号®大Panel测序技术,发现了全球首个C797S之外的奥希替尼耐药机制L792位点突变;并通过大样本奥希替尼耐药机制研究,发现多个新型耐药突变位点,堪称真正意义上的奥希替尼耐药机制最全解析,为下一代EGFR-TKI靶向药物的研制提供了新的思路;以实际案例为临床医生提供了患者耐药后继续治疗的可参考的解决方案,为奥希替尼耐药患者转规治疗提供了重要的参考依据。

参考文献

1. Chen, K. et al. Journal of Thoracic Oncology. 12, e65–e68 (2017).

2. Liu, Y. et al. Lung Cancer 118, 1–5 (2018).

3. Yang, Z. et al.  Clinical Cancer Research. 24, 3097–3107 (2018).

4. Zhang, Q. et al. Journal of Thoracic Oncology. 13, 1415–1421 (2018).

5. Yang, Z., Yang, J., Chen, Y., Shao, Y. W. & Wang, X. Targeted Oncology. 14, 369–374 (2019).

6. Zhao, J. et al. OncoTargets and Therapy. Volume 11, 5545–5550 (2018).

7. Wang, X. et al.  Journal of Thoracic Oncology. 14, e85–e88 (2019).

作者丨君子      审核丨wfafa      美编丨书桓