【JTO】合作吴一龙教授团队：脑膜转移NSCLC脑脊液基因分型精确预测奥希替尼收益

导读

脑膜转移(LM)是肿瘤细胞侵入到软脑膜和蛛网膜下腔引发一系列神经功能障碍的恶性转移。NSCLC患者中LM发生率为3-4%，其中存在EGFR突变的患者，LM发生率更高，约10%。由于血脑屏障的存在，限制了外周血检测的应用价值，而脑脊液（CSF）则成为颅内肿瘤潜在的检测媒介。研究表明，CSF可能比血浆更敏感，能有效提示脑膜转移患者的基因图谱特征。

近日，吴一龙教授团队开展了一项研究，探索了CSF基因分型在奥希替尼治疗脑膜转移NSCLC患者中的预测价值，并分析了脑膜转移NSCLC患者奥希替尼治疗进展的耐药机制，相关研究结果^1,2发表在Journal of Thoracic Oncology（IF=13.357），世和基因参与了本项研究的NGS数据整理和分析工作。

正文

研究方法

本研究入组2016年6月至2019年10月期间广东省肺癌研究所的EGFR突变伴脑膜转移且每日接受80mg奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者。队列1入组45例奥希替尼治疗前的LM患者并进行CSF和血浆基线样本检测，队列2入组35例进展后发现LM的患者并进行CSF基因分型和耐药机制分析。

LM患者对奥希替尼的颅内响应及基线CSF基因分型

队列1中的45例患者通过NGS检测进行基线CSF基因分型，其中41例可评估奥希替尼应答情况，中位颅内无进展生存期（iPFS）为9.6个月。CSF样本中EGFR突变阳性率为93.3%。其中有配对血浆样本的42例患者，血浆样本EGFR突变阳性率为59.5%。分析CSF基因表达谱，86.7%患者为EGFR 19Del或L858R突变，TP53、EGFR扩增、CDK4是最常见的共突变。CSF和血浆配对样本分析，22例患者的配对样本中同时检测到了EGFR 19Del突变或同时检测到EGFR L858R突变（图1）。

图1 脑膜转移患者奥希替尼颅内缓解情况及基线CSF基因分型

CSF基因分型有助于区分奥希替尼疗效差异

携带EGFR 19Del突变的患者（n=21）比L858R突变的患者（n=14）显示出更好的中位iPFS，分别为11.9个月和2.8个月（P=0.02，HR=0.27）。T790M阳性患者（8例）对比T790M阴性患者（33例）的中位iPFS和中位PFS明显更优，iPFS为15.6个月 vs 7.0个月（P=0.04，HR=0.41），中位PFS为12.5个月 vs 5.8个月（图2）。基于CSF基因分型，33例奥希替尼治疗前T790M突变阴性的患者中，19Del突变比L858R突变的患者iPFS更好（11.6个月 vs 2.8个月），提示无论T790M的状态如何，19del的患者比21L858R更可能从奥希替尼的治疗获益（表1）。

图2 LM患者iPFS亚组分析

表1 T790M阴性脑膜转移患者使用奥希替尼疗效分析

本研究同时分析了发生率>10%的共突变对奥希替尼疗效的影响，CDK4和CDKN2A突变提示更短的iPFS。CDK4共突变对比无CDK4突变的患者中位iPFS分别为 2.8个月和11.6个月；CDKN2A共突变对比无CDKN2A突变的患者中位iPFS分别为2.5个月和9.6个月(图3)。

图3 共突变与LM患者接受奥希替尼的疗效相关

LM患者奥希替尼耐药机制分析

队列2纳入35例进展后发现LM的患者，CSF和血浆样本EGFR突变的检出率分别为97.1%和57.6%。CSF样本中常见共突变为TP53、EGFR扩增和CDKN2A，2例患者检测到C797S突变（图4A）。23例患者奥希替尼治疗前经肿瘤组织或血浆样本检测了T790M突变。与血浆样本相比，CSF中更易检测到共突变，包括TP53、EGFR扩增、CDKN2A、RB1、NTRK1、MET和CDK6突变等（图4B）。

奥希替尼治疗进展后，CSF样本中，21.7%仍检测到T790M突变，78.3%的患者T790M突变丢失，并且T790M突变丢失的患者中位iPFS更短（7.4个月 vs 13.6个月，图4C)；而血浆样本T790M突变状态不同的两个亚组未显示出iPFS差异（图4D）。

图4 LM患者奥希替尼耐药机制分析

结语

BLOOM研究³及今年发表在JTO的另外一篇脑膜转移的文章⁴提出，EGFR阳性的脑膜转移患者不论T790M状态如何，接受奥希替尼治疗获益程度相当，但这项吴教授团队的研究反驳了这个观点。研究证明CSF基因分型可以预测NSCLC脑膜转移的患者对奥希替尼治疗响应情况，为脑膜转移患者的治疗决策提供了更多参考依据。此外，本研究再次证明了脑脊液检测在脑转移患者分子诊断中的优势，同时进行脑脊液和血浆样本的检测可以为脑转移患者的治疗提供更多信息。

参考文献

1. Zheng M-M, Li Y-S, Tu H-Y, Jiang B-Y, Yang J-J, Zhou Q, Xu C-R, Yang XR, Wu Y-L. Genotyping of cerebrospinal fluid associated with osimertinib response and resistance for leptomeningeal metastases in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology(2020). doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.10.008.

2. Zheng MM, Li YS, Sun H, Wu YL. Osimertinib leads the way towards improving outcomes of EGFR-mutant NSCLC with leptomeningeal metastases. J THORAC ONCOL. (2020)

3. Yang J, Kim SW, Kim DW, et al. Osimertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer and Leptomeningeal Metastases: The BLOOM Study. J CLIN ONCOL. 2020;38:538-547.

4. Lee J, Choi Y, Han J, et al. Osimertinib Improves Overall Survival in Patients With EGFR-Mutated NSCLC With Leptomeningeal Metastases Regardless of T790M Mutational Status. J THORAC ONCOL. 2020.