

正文
研究设计及目标

图1 患者入组及分析流程图
基线ctDNA检出率高达88.4%,与组织高度匹配
在43例有基线血浆样本的患者中,ctDNA阳性率(血浆中检测到至少一个体细胞突变)高达88.4%(38例),在38例基线ctDNA阳性的患者中,有34例患者有匹配的肿瘤组织样本,对比这34例患者组织和血浆突变图谱表明基线血浆与组织部分高频突变高度匹配(图2)。
图2 基线血浆和肿瘤组织配对样本部分高频突变高度匹配
ctDNA丰度下降预示更好的免疫治疗疗效

图3 肿瘤直径缩小情况和ctDNA丰度变化的相关性(红线圈出为maxVAF降幅>25%的患者)
图4 ctDNA丰度变化与PFS相关性
治疗后第一次ctDNA阴性患者免疫治疗疗效更佳
在40例采集了治疗后血浆样本的患者中,有10例患者第一次ctDNA检测为阴性,剩余30例患者ctDNA检测为阳性。随访数据显示,ctDNA阴性患者比阳性患者的mPFS更长(7.4个月 vs 4.9个月;p=0.025;图5)。
图5 治疗后ctDNA检出情况与PFS相关性
ctDNA突变图谱预测免疫治疗PFS收益
分析38例患者基线血浆ctDNA突变图谱与治疗疗效间的关系,发现基线TGFBR2、RHOA和PREX2基因突变影响免疫治疗的PFS(图6)。
图6 基线TGFBR2、RHOA及PREX2突变状态影响免疫治疗PFS
以PREX2基因为例,携带PREX2突变的患者与野生型患者的mPFS分别为2.4和5.0个月(p=0.037)。研究表明,PREX2突变会增加黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺导管腺癌等肿瘤细胞的增殖效率,但在免疫治疗中发挥怎样的作用尚未明确。本研究中,携带PREX2突变患者表现出PD-L1 CPS得分更低和CD8+ T细胞浸润减少的趋势(图7,受限于突变患者数量,统计学分析未达到显著差异),提示PREX2突变可能通过影响肿瘤免疫微环境而间接影响免疫治疗疗效。
图7 携带PREX2突变患者PD-L1 CPS得分及CD8+ T细胞浸润情况
为探究免疫治疗获得性耐药的相关机制,本研究搜集了16例免疫治疗响应的患者进展期血浆样本,与基线或前一次血浆样本检测结果相比,大部分患者进展时血浆ctDNA突变丰度大幅升高,其中13例患者检测到新的基因突变,推测这些基因发生的突变与免疫治疗获得性耐药相关。
ctDNA突变图谱或可预测免疫相关副反应
本研究最常见的免疫相关副反应(irAE)包括内分泌疾病(10.9%)和肝脏毒性(8.7%),2位患者因严重irAE提前终止治疗,本研究未观察到irAE与PFS和ORR的相关性。然而,在分析ctDNA突变与irAE间的关系时发现,基线期血浆样本检测到CEBPA、FGFR4、MET或KMT2B突变的患者,发生irAE的概率更高,此结论有待在更大样本量的临床试验中进一步验证。
结语
本研究是首个利用血浆ctDNA探究免疫治疗疗效biomarker研究,通过对接受免疫治疗的患者进行ctDNA动态监测,分析了ctDNA丰度及特定基因突变与免疫治疗疗效的相关性,证实ctDNA动态监测可提示胃癌免疫治疗疗效,且在耐药机制分析、免疫相关副反应预测等方面表现出潜在的临床价值,为ctDNA动态监测在胃癌免疫治疗中的应用提供了参考。
参考文献
1. Jin Y, Chen D-L, Wang F, et al. The predicting role of circulating tumor DNA landscape in gastric cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Molecular Cancer. 2020;19(1):154.
2. Kim ST, Cristescu R, Bass AJ, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nature Medicine. 2018;24(9):1449-1458.